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image description Certains anti-inflammatoires non-stéroïdiens peuvent diminuer la production de protéine amyloïde en agissant sur des protéines G
L’accumulation de peptide β-amyloïde, sous la forme comportant 42 acides aminés (Aβ42), son agrégation et son dépôt dans le cerveau sont des étapes clés dans la pathogenèse de la maladie d’Alzheimer. Certaines études montrent que des substances anti-inflammatoires non-stéroïdiennes (AINS) ont un effet bénéfique en réduisant l’accumulation de peptide Aβ42 dans le cerveau. L’une de ces substances, le sulindac sulfide, exerce son action à plusieurs niveaux : elle inhibe l’activité de la cyclo-oxygénase ainsi que la traduction du signal transmis par Ras, une protéine attachée à la face interne de la membrane cellulaire qui est activée par le récepteur tyrosine kinase. Ras et d’autres protéines de type Ras, des petites protéines liées au GTP, régulent un ensemble de fonctions cellulaires comme l’expression des gènes, l’organisation du cytosquelette et le trafic des vésicules. L’action bénéfique des AINS sur la diminution de peptide Aβ42 pourrait donc être attribuée à leur intervention au niveau de ces protéines G.

Des cellules de neuroblastome, transfectées (APP695 cDNA) pour produire le peptide Aβ42, ont été mises en culture en présence d’activateurs de protéines G. L’un de ces activateurs, le géranylgéranyl pyrophosphate (GGPP), induit une augmentation de peptide Aβ42 de l’ordre de 70%, augmentation qui est bloquée par le sulindac sulfide ou l’ibuprofène. Ceci confirme l’intervention des AINS dans la production de peptide Aβ42 régulée par les protéines G.

Dans le même système cellulaire, des mutations ont été induites pour modifier la structure des protéines G. La mutation RhoAT19N est identifiée comme réduisant la production de peptide Aβ42. De plus, l’inactivation de Rho par ADP-ribosylation avec l’exoenzyme C3 transférase conduit aussi à une réduction de la production du peptide. Comme une réduction du peptide Aβ42 est observée suite à l’inhibition de Rho, son augmentation consécutive au traitement par le GGPP pourrait être induite par une stimulation de l’activité de Rho. Ceci est vérifié en mesurant la liaison de Rho avec le GTP, après traitement par le GGPP. Ce traitement stimule la formation de Rho-GTP, qui est bloquée par les AINS. Il apparaît donc que Rho est la protéine G essentielle dans la régulation de la production de peptide Aβ42.

Un des effecteurs de Rho est une kinase (Rho-associated kinase, Rock) dont l’activité est sélectivement inhibée par le Y-27632. Pour tester l’intervention du système Rho-Rock dans la production de peptide Aβ42, cette substance est injectée dans les ventricules cérébraux de souris mutantes pour la production de peptide Aβ42.
Les résultats  in vivo  confirment les données de cellules en culture : l’inhibition de Rho entraîne bien une diminution corticale de peptide Aβ42 de l’ordre de 30%.

L’ensemble de ces observations montre :
- que le système de protéine G, Rho-Rock, intervient dans la régulation de la production de protéine amyloïde ;
- que seul les AINS actifs sur ce système réduisent la production de peptide Aβ42.
Publié en Janvier 2004
Auteur : Ph. van den Bosch de Aguilar - Université Catholique de Louvain,  Louvain-la-Neuve
Références : Zhou Y, Su Y, Li B, Liu L, Ryder JW, Wu X, Gonzalez-DeWhitt PA, Gelfanova V, Hale JE, May PC, Paul SM, Ni B . Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs Can Lower Amyloidegenic Aβ42 by Inhibiting Rho. Science; 302: 1215-1217, 2003