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image description Cytokines et neurodégénérescence
L’intervention de processus inflammatoires d’origine gliale en association avec la maladie d’Alzheimer et le syndrome de Down avait été proposée dès 1989. Dans les deux cas, les études montraient une surexpresion microgliale d’interleukine 1 (IL-1), une cytokine intervenant dans la réponse immunitaire, et une surexpression astrocytaire de S100B, une cytokine induisant une prolifération de neurites. Cette surexpression pouvait expliquer comment des stimulations des cellules gliales – au cours du vieillissement, par des facteurs génétiques ou lors de traumatismes – pouvaient entraîner une cascade de perturbations conduisant à la pathologie.

En effet, si ces réactions se révèlent bénéfiques dans les réactions « aiguës » elles peuvent sous-tendre un processus neurodégénératif progressif lors d’une évolution « chronique ». L’IL-1, libérée par la microglie activée, peut être impliquée dans la transformation des dépôts amyloïdes diffus en plaques amyloïdes, dans l’extension de ces plaques et dans la dégénérescence neuronale qui lui est liée. Parallèlement, la surexpression d’IL-1 induit une phosphorylation excessive de la protéine tau et le développement subséquent des enchevêtrements neurofibrillaires. Si l’association entre réactions inflammatoires et pathologies semblait certaine, il restait à définir si ces réactions sont la source même des pathologies ou si elles les accompagnent.

Le syndrome de Down est une pathologie dont l’évolution se déroule sur plusieurs décades et il présente naturellement les mêmes manifestations que la maladie d’Alzheimer. Il constitue ainsi un modèle naturel de cette maladie. Dans le cas du syndrome de Down, la microglie et les astrocytes activés surexpriment tant l’IL-1 que la S100B dès la période infantile et cette surexpression perdure chez l’adulte, jusqu’au moment où les symptômes caractéristiques de la maladie d’Alzheimer sont évidents : production accrue de la protéine précurseur de l’amyloïde et extension des enchevêtrements neurofibrillaires. Ces deux cytokines pourraient donc être à la base de l’évolution neuropathologique de la maladie. Dans cette perspective, toute atteinte conduisant à une activation gliale pourrait favoriser la neurodégénérescence et augmenter le risque pathologique, ainsi les lésions neuronales qui induisent une réaction gliale avec production accrue de cytokines. Dans une telle situation deux scénarios peuvent se produire : - les cellules gliales, une fois activées, maintiennent un niveau élevé de production de cytokines, ou… - après activation, la production de cytokine revient à son niveau de base, mais, lors d’une seconde activation, la production est exacerbée.

Lors du vieillissement normal, on observe une activation de la microglie associée à une production plus élevée d’IL-1. Cette activation est liée à l’accumulation progressive d’atteintes neuronales mineures (action de radicaux libres et accumulation de produits glucosylés), conséquences du vieillissement lui-même, et non à la présence de plaques séniles et/ou d’enchevêtrements neurofibrillaires. Dans la même perspective, l’augmentation de la S100B, produite par les astrocytes représente une réaction visant à compenser les altérations en stimulant la survie neuronale et la croissance des neurites. Les altérations typiques de la maladie d’Alzheimer, même si elles sont présentes chez tous les individus âgés, n’atteignent leur pleine extension qu’en cas de maladie et ne seraient donc pas une composante du vieillissement « normal ». La conclusion des auteurs est que le degré d’activation gliale et de production de cytokines, liés au vieillissement normal, détermine le niveau de risque de maladie. Toute atteinte complémentaire (par exemple génétique dans le cas du syndrome de Down) à ce niveau de base peut alors faire basculer la balance vers la pathologie.
Evolution des cytokines en réponse aux lésions (flêches) au cours du vieillissement selon le scénario 1 (trait continu) ou 2 (tirets).
Publié en Mars 2005
Auteur : Ph. van den Bosch de Aguilar - Université Catholique de Louvain,  Louvain-la-Neuve
Références : Mrak RM & Griffin WST, Glia and their cytokines in progression of neurodegeneration, Neurobiol Aging 2005; 26 : 349-354.