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image description De multiples altérations de la fonction neuronale précèdent la formation des plaques séniles dans la maladie d’Alzheimer
La maladie d’Alzheimer est une maladie neurodégénérative liée à l’âge et responsable de la majorité des démences. Les principales caractéristiques pathologiques du cerveau du patient dément sont : des plaques séniles composées de protéines β-amyloïdes, des enchevêtrements neurofibrillaires faits de protéines tau hyperphosphorylées associées aux microtubules, des neurites dystrophiques, une perte de synapses et une raréfaction de neurones. L’hypothèse actuellement proposée est que l’accumulation des fragments 1-40 et 1-42 de la protéine β-amyloïde serait responsable de la pathogenèse et que le déséquilibre entre production et élimination des protéines β-amyloïdes conduirait à la formation des altérations neuro-anatomiques et aux troubles cognitifs. Cependant, plusieurs observations montrent que des troubles dans les fonctions neuronales peuvent précéder l’accumulation des plaques et la dégénérescence nerveuse.

Différents modèles expérimentaux de souris transgéniques ont été utilisés pour tenter de mieux cerner la chronologie des événements qui aboutissent aux troubles fonctionnels observés dans la maladie d’Alzheimer.
- Dans un premier modèle de souris transgéniques de la maladie (souris PDAPP), une diminution du volume du gyrus denté et une rétraction des prolongements des cellules granulaires dans le gyrus sont observées à partir de 90 jours et précédent donc largement les dépôts amyloïdes qui apparaissent entre 12 et 15 mois.
- Dans un deuxième modèle (souris APP695SWE ou Tg2576), les plaques amyloïdes ne se développent pas avant 18 mois alors que des déficits de la potentialisation à long terme (LTP) dans l’hippocampe et de la mémoire spatiale sont détectés à partir de 6 mois. Ceci suggère que la plasticité synaptique est perturbée car il n’y a pas d’altérations morphologiques, ni au niveau des synapses ni au niveau des neurones.
- Dans un troisième modèle (souris transgénique APP), une réduction de la synaptophysine est observée vers 2-3 mois avant la formation des plaques, et les déficits de la mémoire spatiale observés vers 6 mois sont associés à une augmentation de l’insolubilité des dépôts amyloïdes aux détergents.

Cette nouvelle étude est une analyse systématique (à 2, 4, 12 et 18 mois) des altérations au cours du temps de la fonction synaptique et du comportement chez des souris Tg2576 utilisées comme modèle de maladie d’Alzheimer. Elle montre que :
- L’intégrité synaptique et les comportements (tests de mémoire contextuelle) sont modifiés à partir de 4 mois. A cet âge, la densité des épines synaptiques, évaluée sur des imprégnations de Golgi, est significativement réduite, de 18% à 4 mois et de 27% à 12 mois.
- Un déficit dans la potentialisation à long terme est observé à partir de 5 mois (+152 + 6% à 5 mois versus +178 + 27% à 2 mois).
- Le taux de protéine amyloïde insoluble augmente à partir de 6 mois, devenant supérieur à 23% du total.
- Les dépôts de protéine amyloïde en plaques apparaissent à partir de 12 à 18 mois, d’abord dans le subiculum, puis la région CA1, la couche moléculaire du gyrus denté et l’aire CA3. La réactivité des astrocytes (mesurée par la GFAP) et de la microglie (mesurée par la coloration du CD45) est augmentée dans les régions de dépôts.
- Le volume des régions de l’hippocampe ne montre pas de réduction significative. La densité de synaptophysine est augmentée dans les régions CA1 et CA3 chez les animaux de 12 mois.
Cette étude montre que de multiples altérations progressives dans les fonctions neuronales précèdent l’apparition des plaques amyloïdes, qui en seraient donc le résultat.
Apparition en fonction du temps des déficits morphologiques et fonctionnels chez les souris Tg2576. LTP : potentialisation à long terme.
Altérations Age d’apparition 
Densité synaptique 4 mois
LTP hippocampe 5 mois
Mémoire 5 mois
Rapport Aβ42/Aβ40 6 mois
Taux total d’amyloïde 12-18 mois
Réactivité astrocytes 12-18 mois
Réactivité microglie 12-18 mois
Densité synaptophysine 20 mois
Volume hippocampe 20 mois
Publié en Mai 2006
Auteur : Ph. van den Bosch de Aguilar - Université Catholique de Louvain,  Louvain-la-Neuve
Références : Jacobsen JS, Wu C-C, Redwine JM, Comery TA, Arias R, Bowlby M, Martone R, Morrison JH, Pangalos MN, Reinhart PH, Bloom FE. Early-onset behavioral and synaptic deficits in a mouse model of Alzheimer’s disease. Proc Natl Acad Sci.2006; 103: 51