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image description Des mutations du gène codant pour le cotransporteur sodium-phosphate de type 2a seraient responsables de l’hypophosphatémie chez des patients souffrant de lithiase rénale ou de démineralisation osseuse
L’hypophosphatémie par baisse de la réabsorption rénale de phosphate a été rapportée chez des patients porteurs de lithiase rénale calcique ou de déminéralisation osseuse. L’épidémiologie suggère que des facteurs génétiques pourraient être à l’origine de ces pathologies.

Des équipes des hôpitaux Bichat et Necker à Paris ont émis l’hypothèse selon laquelle des modifications du gène codant pour le cotransporteur sodium-phosphate NPT2a, situé au niveau de la membrane du tubule proximal, étaient présentes chez des sujets souffrant d’hypophosphatémie. L’étude a porté sur 20 sujets, non liés entre eux. Ils avaient tous une hypophosphatémie persistante, une réabsorption maximale du phosphate normalisée sur la filtration glomérulaire abaissée, et un taux normal de parathormone.

Parmi ces treize hommes et sept femmes porteurs d’une hypophosphatémie idiopathique, quatorze souffraient de lithiase rénale et six avaient une déminéralisation osseuse. Treize exons du gène de la protéine NPT2a ont été séquencés, permettant d’isoler deux mutations hétérozygotes différentes chez deux patients. La première était présente chez un homme de 34 ans souffrant de lithiase récurrente. Il s’agissait d’une mutation G -> T en 223 et C -> T en 224 correspondant à une transformation alanine -> phénylalanine en position 48 (A48F). L’autre mutation était présente chez une femme de 64 ans avec déminéralisation osseuse. La mutation G -> A en 520 correspondait à une transformation valine -> méthionine en position 147 (V147M). Les auteurs ont démontré, en les recherchant dans une population de 120 témoins sains, que ces mutations n’étaient pas un polymorphisme normal du gène du cotransporteur NPT2a. Les manifestations classiques de l’hypophosphatémie étaient les mêmes chez les deux sujets porteurs des mutations que chez les 18 autres. En revanche, les anomalies étaient plus profondes chez le mutant A48Fque chez le mutant V147M.

NPT2a est une protéine membranaire. Les acides aminés 48 (alanine), NH2 terminal et 147 (valine), transmembranaire, sont présents de manière très stable dans différentes espèces telles que l’homme, le rat, le lapin, la souris,…. Il est tout à fait probable que des mutations à leur niveau soient susceptibles d’être pathogènes.

Cette hypothèse a été prouvée par les auteurs, en introduisant le gène sauvage du récepteur ou son gène muté dans des oocytes de Xénope . Pour des concentrations croissantes d’ARNm du cotransporteur, la réabsorption du phosphate était bien liée à l’expression du gène de NPT2a. La réabsorption était réduite lorsque existait une des deux mutations hétérozygotes.

Les mécanismes de formation de lithiases calciques ou d’ostéoporose en cas d’hypophosphatémie sont encore mal connus. Ils sont certainement liés à d’autres caractères génétiques ou environnementaux, ce qui expliquerait le fait que seulement deux sujets parmi les 20 inclus dans cette étude présentaient une mutation du gène de la NPT2a.
Publié en Octobre 2002
Auteur : D. Haguenauer - Hôpital Sainte-Périne,  Paris
Références : Prié D, Huart V, Bakouh N, Planelles G, Dellis O, Gérard B, Hulin P, Benqué-Blanchet F, Silve C, Grandchamp B, Friedlander G. Nephrolithiasis and osteoporosis associated with hypophosphatemia caused by mutations in type 2a sodium-p