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image description Des souris qui n’expriment plus le gène du récepteur de l’insuline dans le tissu adipeux restent maigres et vivent plus longtemps
Les expériences de mutagenèse réalisées ces dernières années chez les invertébrés ont montré que la délétion de certains gènes proches du récepteur de l’insuline pouvait modifier leur longévité. Des travaux de génétique fondamentale menés chez le vers Caenorhabditis elegans, qui ont par ailleurs été récompensés en 2002 par le prix Nobel de médecine et physiologie, ont bien mis en évidence cette relation entre longévité et voie de signalisation de l’insuline. L’inactivation du gène daf-2 correspondant à un récepteur de l’insuline ou de age-1 lié à la voie des phosphoinositide 3-kinases, par exemple, augmente de 2 à 3 fois la durée de vie de Caenorhabditis elegans. Des résultats comparables ont été obtenus chez la mouche drosophile, Drosophila melanogaster, chez qui une mutation du gène daf-2 prolonge de 85% leur espérance de vie. Une équipe de chercheurs de Boston aux Etats-Unis vient de montrer que de telles conclusions pouvaient aussi s’appliquer aux mammifères.

On sait parfaitement que le récepteur de l’insuline s’exprime dans plusieurs tissus comme le foie, le muscle et le tissu adipeux. Il y participe à la régulation de la glycémie en favorisant l’absorption de glucose par les cellules de ces organes et en activant les voies métaboliques qui favorisent le stockage des glucides. Une résistance des récepteurs à l’insuline s’installe progressivement avec l’âge, contribuant à une élévation des taux circulants de glucose et favorisant la glycation des macromolécules à longue demi-vie comme le collagène. Ces phénomènes de glycation, accélérés dans le diabète, sont en grande partie responsables de la perte d’élasticité des gros troncs artériels, mais aussi de lésions des petits vaisseaux conduisant à la microangiopathie.

Pour mieux comprendre l’impact de ces mutations sur les mécanismes de vieillissement, plusieurs équipes hollandaises de Rotterdam se sont regroupées pour générer et étudier des souris transgéniques porteuses de ces altérations génétiques. Elles ont pour cela reproduit une mutation similaire à celle trouvée chez l’homme, en l’occurrence une mutation du gène XPD qui code pour des hélicases. Ces souris transgéniques XPD- présentaient bien les symptômes de la maladie décrits chez les patients porteurs de cette mutation, ainsi que des altérations dans la réparation et la transcription de l’ADN.

Dans ce travail, les auteurs ont choisi d’inactiver spécifiquement l’expression du récepteur de l’insuline au niveau du tissu adipeux chez la souris en utilisant le système Cre-lox de mutagenèse dirigée. Cette approche permet de maintenir intact le métabolisme glucidique régulé par le foie et les muscles ainsi que de tous les organes possédant ce récepteur. Ces souris appelées FIRKO, pour fat-specific insulin receptor knockout, présentent des particularités métaboliques originales. Elles mangent la même quantité de nourriture par jour et ont une vitesse de croissance comparable à celle des souris témoins. En revanche, à 3 mois le poids corporel des animaux dépourvus de récepteur adipeux à l’insuline est inférieur de 15 à 25% et leur masse grasse est réduite de 50 à 70% comparés aux souris témoin. Cette différence va se maintenir tout au long de la vie. Cette réduction permanente du poids corporel pour une prise alimentaire qui demeure identique suggère que l’activité métabolique des animaux mutés est plus importante que celle des témoins. Malgré cette différence de métabolisme dont une conséquence probable est la production plus importante de radicaux libres, les souris FIRKO vivent plus longtemps. Leur espérance de vie moyenne, correspondant à 50% de survie, était de 33,5 mois alors que celle des animaux non mutés était de 30 mois. L’espérance de vie maximale était également plus élevée. A 36 mois toutes les souris témoins étaient décédées alors que 25% des souris FIRKO étaient encore vivantes, le dernier animal étant mort à 41 mois.

Ces résultats semblent indiquer que la réduction de la masse adipeuse est un paramètre plus important que la quantité de nourriture ingérée dans le déterminisme de la longévité. Si cette première conclusion semble être en contradiction partielle avec les expériences de restriction calorique chez les rongeurs ou les primates, elle conforte les résultats d’expériences récentes montrant que la restriction alimentaire chez des rats qui restent spontanément minces avec l’âge n’a que peu d’effet sur leur survie.
Consommation de nourriture chez des souris témoins et des souris FIRKO dont le gène du récepteur de l’insuline était inactivé au niveau du tissu adipeux.
Age des animaux 6 mois 18 mois 30 mois
  Témoins FIRKO Témoins FIRKO Témoins FIRKO
Prise alimentaire/jour (g/animal/j) 2,4 2,2 2,3 2,6 2,7 2,3
Prise alimentaire/jour et par unité de poids corporel (mg/g/j) 100 150 80 130 70 140
Publié en Janvier 2003
Auteur : B. Corman - , 
Références : Bluher M, Kahn BB, Kahn CK. Extend longevity in mice lacking the insulin receptor in adipose tissue. Science 2003; 299: 572-574.