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image description La baisse de capacité de prolifération des cellules satellites du muscle squelettique peut être prévenue par la stimulation du récepteur Notch
La réparation de tissus lésés par des cellules souches est un processus biologique qui pourrait être mis à profit pour lutter contre certaines pathologies dégénératives liées à l’âge. Cette approche soulève toutefois de nombreuses et graves questions éthiques lorsqu’on évoque l’utilisation de cellules souches embryonnaires humaines. Elle est bien mieux acceptée lorsqu’on parle de prélèvements et d’isolement de ces cellules souches chez un adulte en vue de les multiplier in vitro et de les réimplanter chez la même personne. Cette approche qui a déjà fait ses preuves pour les cellules myocardiques pourrait être étendue à d’autres tissus qu’ils soient nerveux, musculaires ou viscéraux. Cela suppose que les cellules souches gardent leur potentiel de multiplication et de différentiation avec l’âge, ou qu’on soit capable de les stimuler de façon appropriée si leur pouvoir de division s’était estompé. Convient-il encore de connaître la biologie des cellules souches sénescentes et leurs différentes voies de signalisation.

Le muscle squelettique contient des cellules satellites localisées entre les fibres musculaires et la membrane basale du tissu de soutien. En cas de lésions, ces cellules souches passent d’un état quiescent à un stade de multiplication et reforment ainsi des myoblastes qui eux-mêmes donneront des fibres musculaires. Cette capacité qu’ont les muscles squelettiques à se régénérer est altérée avec l’âge. Une perte de pouvoir de réparation a été notamment mise en évidence in vivo en comparant les effets de lésions tissulaires chez des souris âgées de 2 à 24 mois. Elle se manifeste par une moindre production de myoblastes par des explants de fibres musculaires.

Une diminution de la capacité de prolifération des tissus sénescents pourrait provenir d’une réduction du nombre de cellules souches. L’analyse par fluorescence des cellules satellites extraites de muscles de souris adultes et sénescentes montre toutefois que leur nombre est inchangé avec l’âge. Il semble donc que ce soit l’activité cellulaire plus que leur densité qui soit responsable de la perte de pouvoir de réparation des fibres musculaires au cours du vieillissement.

Une modification de la voie de signalisation liée à la protéine Notch pourrait expliquer ces différences. La protéine Notch est un récepteur membranaire capable de réguler la transcription de l’ADN lorsqu’il est stimulé par son ligand Delta-1. Son rôle dans la formation du tissu musculaire lors de l’embryogenèse a déjà été documenté. Dans les cellules satellites au repos issues de souris adultes et sénescentes, la quantification des différents acteurs de cette voie de signalisation montre une expression marginale du ligand Delta-1, un haut niveau de son inhibiteur Numb et la présence du récepteur Notch-1 à des valeurs comparables quel que soit l’âge du donneur. En revanche, après une lésion musculaire, la production du ligand Delta-1 était fortement augmentée dans les cellules musculaires des souris adultes mais pas chez les souris sénescentes. Le nombre de cellules satellites activées était ainsi 4 fois plus faible à 24 mois qu’à 3 mois.

La démonstration du rôle de cette voie de signalisation dans la réparation tissulaire a finalement été apportée à l’aide d’inhibiteurs et d’activateurs pharmacologiques de Notch. Lorsque le récepteur Notch était inhibé dans un tissu jeune par une protéine de fusion Jagged-Fc, son pouvoir de réparation était proche de celui des muscles prélevés sur des souris de 24 mois. A l’inverse, lorsque le récepteur Notch des cellules sénescentes était stimulé par un anticorps dirigé contre son domaine extracellulaire, leur pouvoir de régénération était restauré jusqu’au niveau des cellules jeunes.

Ces expériences montrent que la stimulation du récepteur Notch est nécessaire et suffisante pour induite un prolifération cellulaire des cellules souches. Il semble que cette voie de signalisation soit affectée par l’âge, expliquant une moindre capacité de réparation des tissus sénescents. Une stimulation de ce récepteur serait ainsi susceptible de prévenir la baisse d’activité des cellules souches observée au cours du vieillissement. Il sera intéressant de savoir si cette propriété des cellules satellites du muscle se retrouve dans d’autres tissus de l’organisme, ce qui ouvrirait la voie à des approches thérapeutiques très attendues.
  Pourcentage de cellules satellites dont la production du ligand Delta-1 est induite par une lésion tissulaire
Souris adultes 35 %
Souris sénescentes 7%
Publié en Janvier 2004
Auteur : B. Corman - , 
Références : Conboy IM, Conboy MJ, Smythe GM, Rando TA. Notch-mediated restoration of regenerative potential to aged muscle. Science. 2003; 302: 1575-1577