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image description La concentration plasmatique en récepteurs des AGEs est particulièrement basse chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer
La glycation des protéines est un des grands mécanismes du vieillissement qui affecte en priorité le système cardiovasculaire. Lorsque du glucose est mis en contact avec des protéines ou d’autres macromolécules comme l’ADN, il va spontanément établir des pontages en l’absence de toute réaction enzymatique. L’importance de ces pontages dépend de la concentration locale de glucose et du temps de contact des molécules. C’est le cas par exemple de l’hémoglobine glyquée qui sert de marqueur de la concentration plasmatique de glucose. Ces pontages, appelés bases de Schiff, vont évoluer en quelques jours vers des produits d’Amadori plus complexes qui eux-mêmes vont aboutir au bout de plusieurs semaines ou plusieurs mois aux AGEs, pour Advanced Glycation Endproducts. Les AGEs s’accumulent dans l’organisme au cours du temps et modifient la structure des fibres de collagène ou d’élastine ainsi que les propriétés dynamiques du cœur et des vaisseaux.

Les AGEs existent également sous forme soluble. Ils peuvent se lier aux récepteurs RAGE qui acceptent plusieurs ligands de la grande famille des immunoglobulines. Ces récepteurs sont exprimés à la surface des cellules endothéliales, des cellules musculaires lisses, mais aussi des neurones. Leur expression est régulée par les taux circulants d’AGEs. Ils sont couplés à des voies de signalisation de type facteurs de croissance et cytokines proinflammatoires, contribuant ainsi au développement de l’athérosclérose.

Les récepteurs aux AGEs peuvent être sécrétés par les cellules et circuler sous forme soluble, les sRAGE. Dans cette dernière configuration, ils jouent un rôle de transporteur et de détoxification des AGEs. Cette propriété est à mettre en parallèle avec la capacité des sRAGE à lier le peptide β-amyloïde impliqué dans la maladie d’Alzheimer. Il a été démontré que sRAGE modulait le transport de peptide β-amyloïde du sang vers le cerveau à travers la barrière hémato-encéphalique et vice versa. A tel point que l’administration de sRAGE dans un modèle expérimental de la maladie d’Alzheimer réduisait les dépôts β-amyloïdes dans le cerveau. Ces données ont conduit une équipe italienne à mesurer les taux de sRAGE chez des sujets atteints de la maladie d’Alzheimer.

Des patients atteints de démence ont été séparés en deux groupes après un examen clinique approfondi, une batterie de tests et des examens radiologiques : les sujets avec une maladie d’Alzheimer probable, au nombre de 152, et ceux relevant d’une démence de type vasculaire, au nombre de 91. Le groupe contrôle était constitué de personnes issues des mêmes établissements, qui avaient consulté pour une présomption de démence mais qui étaient en bonne santé. Une prise de sang était réalisée chez tous les participants, témoins et déments, et leur taux plasmatique de sRAGE était mesuré à l’aide d’un test immuno-enzymatique.

Les concentrations moyennes de sRAGE étaient significativement différentes entre les 3 groupes. Les valeurs les plus basses étaient retrouvées dans le groupe de sujets atteints de la maladie d’Alzheimer. Elles étaient en moyenne 2,2 fois plus faibles que dans le groupe témoin. Le score au MMSE était corrélé au niveau de sRAGE. La moyenne des concentrations de sRAGE dans le groupe avec une présomption de démence vasculaire était supérieure de 26% à celle des patients Alzheimer, mais était 1,76 fois plus faible que celle du groupe témoin. Si on retient comme concentration de sRAGE pour laquelle un sujet est à risque cardiovasculaire la valeur de 776 pg/mL, on voit que dans le groupe Alzheimer, 70% des participants sont en dessous de ce seuil alors que dans le groupe témoin ils ne sont que 14%. On observe toutefois un certain recouvrement dans les données. Près de la moitié des sujets du groupe contrôle avaient des concentrations plasmatiques en sRAGE comparables à celles du groupe Alzheimer.

Dans cette étude, une concentration basse en sRAGE était associée à un risque élevé de maladie d’Alzheimer, indépendamment de l’âge, du sexe ou du génotype ApoE. Il est possible que cette faible concentration de récepteur soluble augmente la susceptibilité des cellules du cerveau aux effets toxiques du peptide β-amyloïde. Des études longitudinales seront nécessaires pour savoir si les taux bas de sRAGE sont la cause ou la conséquence de la maladie d’Alzheimer. Des mesures de concentration dans le liquide cérébrospinal confirmeront aussi le rôle de sRAGE dans la détoxification du système nerveux central.
Concentrations plasmatiques du récepteur soluble aux AGEs chez des sujets témoins et atteints de démences.
  Témoins
(n = 161)
Démences Vasculaires
(n = 91)
Alzheimer
(n = 152)
Age (années)  72 80 73
Score MMSE  29 11 13
sRAGE plasmatique moyenne (pg/mL) 1395 792 629
sRAGE plasmatique médiane (pg/mL) 1240 662 402
Publié en Janvier 2006
Auteur : B. Corman - , 
Références : Emanuele E, D'Angelo A, Tomaino C, Binetti G, Ghidoni R, Politi P, Bernardi L, Maletta R, Bruni AC, Geroldi D. Circulating levels of soluble receptor for advanced glycation end products in Alzheimer disease and vascular dementia. Arch Neurol. 2005