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image description La modulation du métabolisme du peptide β-amyloïde par des récepteurs membranaires a une influence sur les déficits cognitifs
La maladie d’Alzheimer est caractérisée par une perte neuronale et des déficiences cognitives qui sont attribuées à l’accumulation de plaques séniles extracellulaires et d’enchevêtrements neurofibrillaires au sein des cellules. La composante principale des plaques séniles est le peptide β-amyloïde (Aβ) qui est formé par clivage d’une protéine précurseur (APP). L’accumulation d’agrégats d’Aβ dans le parenchyme cérébral, provoquée par un excès de production et/ou un défaut d’élimination, est à la base de l’hypothèse de la cascade amyloïde qui sous-tend l’étiologie de la maladie.

Les récepteurs pour les lipoprotéines à basse densité (LDL-R) sont génétiquement liés à la maladie et ils influencent le métabolisme de l’Aβ in vitro. Le LDL-R est un récepteur membranaire d’endocytose d’environ 600 kDa. Il est abondamment exprimé dans le cerveau et considéré comme le récepteur neuronal principal pour l’apolipoprotéine E (apoE) et l’α2-macroglobuline (α2M), qui sont aussi impliquées dans la maladie.

L’intervention des LDL-R dans la maladie d’Alzheimer s’appuie sur des études in vitro qui montrent que l’apoE et l’α2M peuvent former des complexes stables avec l’Aβ et donc favoriser son élimination. De plus, les LDL-R influencent le métabolisme de l’APP et augmentent sa libération dans l’espace extracellulaire. L’approche utilisée dans cette étude vise à vérifier ces observations in vivo.

Des souris transgéniques qui surexpriment des LDL-R dans le cerveau sont croisées avec des souris transgéniques qui développent des plaques amyloïdes comparables à celles présentes dans la maladie d’Alzheimer.Chez les animaux issus de ce croisement, examinés à 9, 16 et 22 mois :

1- Le fréquence des plaques n’est pas significativement augmentée par rapport aux souris surexprimant les plaques amyloïdes seulement. De façon générale, les plaques présentes dans l’hippocampe sont compactes tandis que celles qui envahissent le cortex frontal sont diffuses.

2- Le niveau d’Aβ dans les extraits cérébraux est fait principalement de monomères et de dimères d’Aβ (Aβ40, Aβ42). Le taux d’Aβ augmente avec l’âge chez les animaux issus du croisement comparés aux animaux contrôles. Chez les animaux de 22 mois, il est 30% plus élevé dans l’hippocampe et 60% plus élevé dans le cortex frontal. Cette augmentation se remarque surtout pour la forme Aβ40. Rapport Aβ40/ Aβ42 Souris de 22 mois Animaux croisés Animaux contrôles dans l’hippocampe 0.33 + 0.03 0.23 + 0.02 dans le cortex frontal 0.06 + 0.03 0.03 + 0.01 L’analyse de l’extrait, par immunoprécipitation avec un anticorps anti-Aβ, séparation par SDS/PAGE suivie d’un Western blot, montre la présence de deux bandes correspondant à la présence de dimères (environ 9 kDa) et de monomères (3.8 kDa). La production de la forme soluble de l’Aβ serait donc favorisée chez les animaux croisés.

3- Le niveau d’Aβ est significativement corrélé à des déficits d’apprentissage spatial et de mémoire. Les performances des animaux contrôles et des animaux croisés ont été évaluées à l’aide du test de la piscine de Morris. Les capacités d’apprentissage sont comparables dans les deux groupes, mais les performances (temps de réponse et longueur du parcours) sont inférieures chez les animaux croisés.

La surexpression du LDL-R entraîne l’augmentation d’Aβ sous forme soluble dans le cerveau et cette augmentation est corrélée à l’âge. Les déficits d’apprentissage et de mémoire sont liés à la présence de l’Aβ sous cette forme, plus que sous la forme d’agrégats. Les formes solubles de l’Aβ seraient donc les premiers acteurs de la dysfonction neuronale et des déficits mnésiques in vivo. Dans ce contexte, les LDL-R joueraient un rôle en modulant l’équilibre de l’Aβ au cours du vieillissement et les formes solubles de ce dernier pourraient représenter une cible pour la thérapie de la maladie d’Alzheimer.
Rapport Aβ40/ Aβ42 Souris de 22 mois Animaux croisés Animaux contrôles
dans l’hippocampe 0.33 + 0.03 0.23 + 0.02
dans le cortex frontal 0.06 + 0.03 0.03 + 0.01
Publié en Mars 2004
Auteur : Ph. van den Bosch de Aguilar - Université Catholique de Louvain,  Louvain-la-Neuve
Références : Zerbinatti CV, Wozniak DF, Cirrito J, Cam JA, Osaka H, Bales KR, Zhuo M, Paul SM, Holtzman DM, Bu G. Increased soluble amyloid-β peptide and memory deficits in amyloid model mice overexpressing the low-density lipoprotein receptor-related protein