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image description La neurotoxicité de la protéine β-amyloïde in vivo dépend de sa conformation
Les caractéristiques neuropathologiques fondamentales de la maladie d'Alzheimer sont le dépôt amyloïde, les dégénérescences neurofibrillaires et la perte neuronale. Un nombre important d'études présupposent une relation entre le dépôt de protéine β-amyloïde et la perte neuronale sur la base d'observations indirectes du taux des substances impliquées dans la formation des dépôts: protéine précurseur amyloïde (APP), présénilines (PS) et apolipoprotéine E (ApoE). De façon paradoxale, chez les patients Alzheimer, le dépôt de β-amyloïde n'est que faiblement corrélé ou n'est pas corrélé du tout à la perte neuronale, même dans le cortex où elle peut dépasser 50%. De même chez des souris transgéniques qui sur-expriment l'APP, il n'existe pas de perte neuronale dans le cortex ou l'hippocampe. Si la neurotoxicité des dépôts est largement prouvée in vitro, elle reste donc à démontrer in vivo.

Cette étude a été réalisée sur le cortex temporal de cinq patients Alzheimer, comparés à quatre témoins appariés pour l'âge. Parallèlement, des souris transgéniques exprimant à la fois la PS et l'APP sont examinées à l'âge de 12 mois et comparées à des souris non transgéniques. Deux états des dépôts sont mis en évidence: les dépôts diffus sont identifiés par immunocytochimie au moyen d'un anticorps polyclonal contre la protéine β-amyloïde, et les dépôts où l'amyloïde est sous forme de feuillets β plissés sont colorés par la thioflavine S. Les neurones sont identifiés par le marqueur neuronal monoclonal anti-Neu-N. L'analyse, pratiquée en microscopie confocale, a permis d'établir une carte des structures mises en évidences et de corréler les positions respectives et les densités des dépôts amyloïdes diffus ou β plissés ainsi que celle des neurones.

Dans les cinq cas de patients Alzheimer, la simple analyse de l'extension des dépôts en fonction de la densité neuronale dont les résultats sont présentés dans le tableau ci-dessous ne permet pas de conclusion évidente.

En revanche, une analyse plus poussée des cartes de densités à partir des données de microscopie confocale, permettant une modélisation des relations spatiales entre les structures, montre une perte neuronale significativement plus importante au niveau des dépôts:
- plus riches en forme β plissée;
- de rayon relativement grand (10 à 15 mm);
- de densité optique élevée témoignant d'une plus grande densité du dépôt.

Les observations faites chez la souris confirment ces résultats d'une plus grande neurotoxicité de la forme β plissée de l'amyloïde.

La forme β plissée de la protéine amyloïde représenterait donc une cible majeure dans d'éventuelles perspectives préventives ou thérapeutiques.
Patients Densité des Neurones /mm 2 Dépôts amyloïdes Dépôts β plissés
AD1 1563 13.6% 6.3%
AD2 763 7.5% 0.8%
AD3 1087 5.7% 2.6%
AD4 1597 9.1% 2.4%
AD5 862 20.1% 6%
Publié en Novembre 2002
Auteur : Ph. van den Bosch de Aguilar - Université Catholique de Louvain,  Louvain-la-Neuve
Références : Urbanc B, Cruz L, Le R, Sanders J, Hsiao Ashe K, Duff K, Stanley HE, Irizarry MC & Hyman BT. Neurotoxic effets of thioflavin S-positive amyloid deposits in transgenic mice and Alzheimer's disease. Proc. Natl. Acad. Sci. 2002; 99 : 13990-1399