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image description La protéine klotho, un nouveau marqueur de longévité.

Le gène klotho (nom de la déesse qui, dans la mythologie grecque, tisse le fil du destin de la vie) code pour une protéine transmembranaire qui est exprimée de façon prédominante dans les cellules des tubules distaux du rein, des glandes parathyroïdes et des plexus choroïdes du cerveau. Ce gène a d’abord été identifié chez une souche mutante de souris qui ne l’expriment pas et qui manifestent des désordres multiples comparables à ceux du vieillissement humain, ainsi qu’une durée de vie plus courte. Ces altérations comprennent l’artériosclérose, une diminution de la densité osseuse, une sarcopénie, une atrophie de la peau et des troubles cognitifs. Lorsqu’une surexpression du gène est induite chez des souris transgéniques, l’espérance de vie augmente significativement. Ces observations ont conduit à poser l’hypothèse que ce gène interviendrait de façon majeure dans le contrôle de la longévité.
Le gène de klotho est exprimé sous 2 formes. La forme membranaire est un corécepteur indispensable pour le facteur de croissance fibroblastique (FGF-23), hormone qui induit l’excrétion des phosphates urinaires. La forme secrétée est, elle, impliquée dans l’équilibre du calcium au niveau rénal ainsi que dans l’inhibition de l’action de l’insuline et du facteur de croissance insulinique (IGF-1). La présence de la protéine klotho a été identifiée chez l’homme dans le sérum et le liquide céphalo-rachidien. La possibilité de mesurer cette protéine a permis de vérifier dans la population humaine s’il existait également une relation entre cette protéine et la longévité. Dit autrement, un faible expression de klotho est-il un facteur de risque de mortalité ?

La population étudiée comprenait 804 participants, âgés de 65 ans et plus, habitant en Toscane. Ils ont été suivis pendant 6 ans et différents paramètres ont été mesurés en relation avec leur taux plasmatique en protéine klotho: le niveau d’éducation, les conditions de vie, le tabagisme, la prise de médications, l’abus d’alcool, les activités physiques, la fonction cardiaque, le taux de cholestérol, le diabète, les cancers, les troubles rénaux... L’ensemble des paramètres a été soumis à une analyse statistique multivariée, selon 3 modèles dans lesquels les facteurs envisagés étaient combinés progressivement.

Covariance : modèles

Taux plasmatique de la protéine klotho (pg/ml)

< 575

575 - 763

> 763

Age, sexe

1,50 (1,04 - 2,17)

1,34 (0,91 - 1,96)

1,00

+ Education, IMC, activité physique, cholestérol, HDL, MMSE

1,54 (1,03 - 2,28)

1,40 (0,94 - 2,09)

1,00

+ Vitamine D, hormone parathyroïde, calcium, pression artérielle, maladies chroniques

1,78 (1,20 - 2,63)

1,52 (1,02 - 2,29)

1,00

Relation entre le niveau plasmatique de la protéine klotho et le risque de mortalité en fonction de la prise en compte de diverses variables d’ajustement. IMC : indice de masse corporelle ; MMSE : score au test du mini-mental state examination.

Pour l’ensemble de la population, le taux plasmatique moyen était de 697 + 325 pg/ml. Les taux les plus bas étaient associés à un âge plus avancé, un taux de calcium plus faible, un cholestérol HDL plus bas, des triglycérides plus élevés et davantage de déficits cognitifs. Au cours des 6 années de l’étude, 194 (soit 24%) des participants sont décédés. Les analyses ont confirmé que le risque de décès était associé à un taux plasmatique faible de protéine klotho (< 575 pg/ml) comparé à celui des participants qui présentaient un taux élevé (> 763 pg/ml). Cette étude est la première qui confirme chez l’homme le rôle de la protéine klotho dans la longévité. Le niveau circulant de cette protéine pourrait être considéré comme prédictif du risque de mortalité.
Des allèles modifiés de klotho avaient déjà été associés à la longévité chez l’homme. Il a été montré, par exemple, que la présence de l’allèle KL-VS était couplée à une réduction de la longévité de bohémiens en Tchécoslovaquie, de populations caucasienne et afro-américaine à Baltimore, ainsi que de juifs Ashkénazes. Bien que ce gène klotho ainsi que la protéine qu’il code paraissent jouer un rôle important dans la longévité, les mécanismes d’action sont encore loin d’être bien compris. Toutefois, la piste semble intéressante à explorer.

Publié en Octobre 2011
Auteur : Ph. van den Bosch de Aguilar - Université Catholique de Louvain,  Louvain-la-Neuve
Références : Semba RD et al. Plasma Klotho and mortality risk in older community-dwelling adults. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2011;66A:794-800.