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image description La protéine p53 serait impliquée à la fois dans le contrôle du développement tumoral et dans les mécanismes du vieillissement
La protéine p53 était considérée jusqu’à présent comme étant essentiellement impliquée dans les processus de défense contre le développement tumoral. En effet, alors que son fonctionnement normal permet d’inhiber le développement des tumeurs, sa déficience entraîne une incidence élevée de cancer chez l’animal de laboratoire. Le gène qui code pour cette protéine est activé par divers types de stress cellulaires tels que les altérations de l’ADN, l’activation anormale des oncogènes, l’hypoxie... La stimulation de ce gène peut entraîner l’arrêt du cycle cellulaire ou bien la mort des cellules par apoptose. Par ailleurs, des études conduites sur divers modèles expérimentaux ont permis de mettre en évidence une implication probable de la protéine p53 dans les mécanismes de la sénescence. Cependant, les données expérimentales apportant les preuves formelles de l’implication de cette protéine dans la régulation de la longévité faisaient jusque là défaut.

Une forme tronquée de la protéine p53, altération qui se traduit par une augmentation de l’activité de la p53 naturelle. Les souris qui présentent cet allèle modifié (p53+/m) sont résistantes au développement de tumeurs spontanées, cependant, leur durée de vie moyenne est raccourcie d’environ 23% par rapport aux souris témoins. Jusque l’âge de 12 mois, l’aspect morphologique des souris p53+/m demeure identique à celui de leurs congénères p53+/+ dépourvus de la mutation. A l’âge de 18 mois, pratiquement toutes les souris p53+/m présentent une perte de poids, une absence de vigueur et une hyperlordose très prononcée, lorsqu’elles sont comparées aux souris p53+/+ de même âge. En l’absence de tout déficit nutritionnel, une fonte musculaire importante est observée chez les souris p53+/m ainsi qu’une diminution de poids de la rate, du foie, des reins, des testicules, phénomène qui résulte d’une diminution du nombre de cellules au niveau de ces organes. L’hyperlordose majeure suggère l’apparition d’une ostéoporose. En effet, dès l’âge de 12 mois, certaines souris p53+/m présentent une réduction de leur densité osseuse, qui devient très marquée à l’âge de 24 mois et confirmée par analyse histologique. La peau des souris p53+/m montre également des signes de vieillissement anormal à l’âge de 24 mois tel que l’amincissement du derme ou l’arrêt de la pousse des poils. Leur aptitude à cicatriser une blessure au niveau de la peau est également diminuée. Enfin, la réponse hématopoiétique consécutive à une injection de 5-fluorouracil est fortement altérée chez les souris p53+/m, et la morbidité consécutive à l’injection de cet agent cytotoxique plus marquée chez ces souris.

Les souris p53+/m présentent ainsi certains phénotypes caractéristiques du vieillissement. Cependant un certain nombre d’organes et de tissus comme les poumons, le cœur, le cerveau, l’intestin, le cristallin, ne semblent pas affectés par la mutation. Les paramètres biochimiques sanguins et urinaires ainsi que la fertilité des mâles ne sont pas non plus modifiés. Néanmoins, les résultats de cette étude suggèrent que le gène p53 pourrait jouer un rôle important dans les mécanismes du vieillissement, impliquant l’existence d’une régulation fine de son activité afin d’assurer un équilibre entre la sensibilité au développement tumoral et le vieillissement prématuré.
Caractéristiques phénotypiques à l’âge de 24 mois
  Souris p53+/+ Souris p53+/m
Durée de vie moyenne 118 semaines 96 semaines
Durée de vie maximale 164 semaines 136 semaines
Incidence des tumeurs >45% <6%
Poids corporel Diminué à 30 mois Diminué à 18 mois
Poids du foie, de la rate, des reins Faible diminution 25 à 40% de diminution
Ostéoporose Faible Marquée
Epaisseur du derme Faiblement réduite Fortement réduite
Cicatrisation Normale Retardée
Atrophie musculaire Faible Marquée
Biochimie sanguine Normale Normale
Publié en Février 2002
Auteur : G. Hamon - Successful Aging, Boulogne-Billancourt
Références : Tyner SD, Venkatachalam S, Choi J, Jones S, Ghebranious N, Igelmann H, Lu X, Soron G, Cooper B, Brayton C, Park SH, Thompson T, Karsenty G, Bradley A, and Donehower LAProc. P53 mutant mice that display early ageing-associated phenotypes. Nature 200