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image description La régulation intracellulaire de la protéine précurseur du peptide β-amyloïde par la préséniline 1
La maladie d’Alzheimer est caractérisée par une production excessive et une accumulation de peptides β-amyloïdes. Ceux-ci sont formés à partir d’une protéine précurseur (βAPP) synthétisée dans le réticulum endoplasmique et transportée dans l’appareil de Golgi. Des vésicules de sécrétion, originaires de l’appareil de Golgi, transportent la protéine précurseur au niveau de la membrane cellulaire où elle peut être clivée pour produire une protéine soluble, la sβAPP, ou réinternalisée par des vésicules à clathrine et être alors soumise à une dégradation lysosomiale. Le trafic entre l’appareil de Golgi et la membrane cellulaire détermine donc la destinée de l’amyloïde, sous forme de sβAPP ou de β-amyloïde.

Les présénilines (PS1 et PS2) sont des protéines transmembranaires qui s’associent avec d’autres protéines de membrane pour former des complexes de haut poids moléculaire. Ces complexes joueraient un rôle essentiel dans le clivage des protéines, dont la βAPP. Des modifications génétiques dans l’expression de la βAPP ou des présénilines conduisent à une augmentation de la production de β-amyloïde et peuvent induire l’apparition précoce de la forme familiale de la maladie d’Alzheimer (FAD). Le niveau d’intervention des présénilines n’est pas encore connu avec précision. Pour explorer leur fonction, les auteurs ont utilisé des cultures de cellules (de neuroblastomes et de fibroblastes), manipulées génétiquement, dans lesquelles ils identifient par marquage la production de β-amyloïde et le trafic de βAPP et de β-amyloïde dans le réticulum et l’appareil de Golgi. L’étude faite sur ces cellules ainsi conditionnées donne les conclusions suivantes : Une déficience en PS1 induit une augmentation du transport de βAPP du réticulum vers le Golgi et du Golgi vers la membrane cellulaire. Lorsque la PS1 n’est pas exprimée, le trafic de la βAPP à partir du réticulum est accéléré et sa quantité augmente au niveau de la membrane cellulaire ; cette augmentation n’est pas liée à une modification de la formation des vésicules golgiennes. Lorsque l’expression de la PS1 est liée au pattern FAD, le trafic de la βAPP est retardé et sa quantité diminue au niveau de la membrane. L’apport de βAPP au niveau de la membrane est ainsi drastiquement réduit au niveau des axones et de leurs terminaisons.

L’ensemble des résultats indiquerait donc que l’action de la PS1 dépasse une simple fonction catalytique dans le clivage de la βAPP. Elle pourrait réguler le métabolisme de la βAPP en altérant son trafic. Elle constituerait ainsi un facteur de rétention dans le processus de guidage et de transport de la βAPP vers le compartiment où le clivage se produit.
Publié en Mars 2003
Auteur : Ph. van den Bosch de Aguilar - Université Catholique de Louvain,  Louvain-la-Neuve
Références : Cai D, Leem JY, Greenfield JP, Wang P, Kim BS, Wang R, Lopes KO, Kim SH, Zheng H, Greengard P, Sisodia SS, Thinakaran G, Xu H. Presenilin-1 regulates intracellular trafficking and cell surface delivery of β-amyloid precursor protein. J. Biol.C