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image description La surexpression du précurseur de la protéine amyloïde (APP) réduit la marge d’autorégulation du débit sanguin cérébral
Le fonctionnement du cerveau est intimement lié à la régularité de son débit sanguin. Cette constance du flux sanguin cérébral est assurée par un mécanisme d’autorégulation permettant de maintenir inchangé ce débit entre un seuil bas et un seuil haut de pression artérielle.

La maladie d’Alzheimer se caractérise, en particulier, par le dépôt de plaques amyloïdes résultant de l’hydrolyse d’une protéine précurseur, l’APP (Amyloïd Precursor Protein). Or, il a été montré que le peptide ß-amyloïde, qui dérive de l’APP, serait susceptible de modifier la vasodilatation dépendante de l’endothélium dans les vaisseaux cérébraux.

Afin d’élucider les liens possibles entre l’APP et l’autorégulation du débit sanguin cérébral, des chercheurs du Département de Neurologie de l’Université du Minnesota ont utilisé une souche de souris transgéniques surexprimant l’APP humaine. Plusieurs lignées de ces animaux ont été sélectionnées afin d’obtenir différents niveaux d’expression du peptide ß-amyloïde. La relation entre débit sanguin cérébral et pression artérielle a été analysée en augmentant expérimentalement celle-ci grâce à une injection intraveineuse de phénylephrine ou en la diminuant par exsanguination.

Une corrélation a ainsi pu être établie entre le niveau d’APP dans le cerveau et l’autorégulation du débit sanguin cérébral. Alors que les souris témoins présentent une valeur seuil basse de 60 mmHg et une valeur seuil haute de 120 mmHg, les animaux qui présentent une forte quantité de peptides ß-amyloïdes n’ont plus de système d’autorégulation. Dans ce cas, les valeurs seuils ne sont plus visibles : ces souris voient leur débit sanguin cérébral évoluer proportionnellement aux modifications de pression artérielle.

Afin de tenter d’analyser les mécanismes sous-jacents, ces chercheurs ont également étudié l’effet de différents vasodilatateurs et vasoconstricteurs sur ces animaux. La vasodilatation dépendante de l’endothélium obtenue par l’injection de 10 µM d’acétylcholine est diminuée d’un facteur 5 chez les souris transgéniques présentant un fort taux de peptides ß-amyloïdes par rapport au groupe témoin. L’injection d’un agent donneur de NO (SNAP) induit une vasodilatation indépendante de l’endothélium, d’amplitude similaire dans les différents groupes, à l’exception des animaux présentant la plus grande quantité de peptides ß-amyloïdes qui montrent une réponse diminuée. De plus, la vasoconstriction induite par l’injection d’un analogue du thromboxane augmente proportionnellement au taux de peptides ß –amyloïdes dans le cerveau. Les résultats de cette étude montrent ainsi que la surexpression de l’APP, qui augmente le taux de peptides ß-amyloïdes, réduit la vasodilatation artérielle dépendante de l’endothélium et augmente la vasoconstriction, ce qui contribuerait à la disparition de l’autorégulation du débit sanguin cérébral.

Ces altérations de l’autorégulation engendrées par l’APP et le peptide ß-amyloïde pourraient contribuer à des dysfonctionnements cérébraux dans certaines pathologies, notamment dans la maladie d’Alzheimer caractérisée par un niveau élevé de ce peptide dans le cerveau.
* Souris Tg2576 : lignée de souris présentant le plus fort taux de peptides ß-amyloïdes dans le cerveau.
  Débit sanguin cérébral exprimé en %
Pression artérielle (mmHg) Souris témoins Souris Tg2576 *
20 10 5
40 60 35
60 100 60
80 100 80
100 100 100
120 100 130
140 130 175
Publié en Septembre 2002
Auteur : L. Teillet - Hôpital Sainte-Périne,  Paris
Références : Niwa K, Kasama K, Younkin L, Youkin SG, Carlson GA, Iadecola C. Cerebrovascular autoregulation is profoundly impaired in mice overexpressing amyloid precursor protein. Am. J. Physiol. 2002, 283: H315-H323.