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image description L’action des présénilines sur l’APP et le récepteur Notch dans la maladie d’Alzheimer: un même mécanisme ?
Le peptide β-amyloïde est le principal composant des plaques séniles qui envahissent le cerveau des patients atteints de la maladie d’Alzheimer. Ce peptide, fait de 40 à 42 acides aminés, est insoluble. Il est produit par clivage à partir d’une protéine précurseur (APP) transmembranaire. Au niveau de la membrane cellulaire, trois protéases interviennent dans ce clivage : les α, β et γ secrétases. La γ-secrétase est un complexe oligomérique comportant les présénilines (PS1 et PS2), sites catalytiques de cette protéase. Des mutations de la PS1 sont la cause la plus fréquente de la forme familiale de la maladie d’Alzheimer ; la sur-production de γ-secrétase entraîne une augmentation de clivage de l’APP et un dépôt accru de peptide β-amyloïde. Inversement, l’absence de PS1 ou des mutations dominantes négatives réduisent la production de γ-secrétase et donc le clivage de l’APP.

En plus de son rôle dans la formation de β-amyloïde à partir d’APP, la PS1 intervient aussi dans le clivage d’une autre protéine transmembranaire, le récepteur Notch, qui intervient dans les processus de morphogenèse. Les souches mutantes de souris qui n’expriment pas la PS1 meurent prématurément suite à des malformations cérébrales et une segmentation anormale de la colonne vertébrale. Dans ce cas, l’absence de clivage du récepteur membranaire empêche la libération du site intracellulaire Notch, qui ne peut alors être transporté au noyau et y activer les processus de transcription. La nicastrine est associée à la PS1 lors de la formation du complexe γ-secrétase au cours de sa migration vers la membrane cellulaire et le complexe PS1-nicastrine devient alors résistant aux endoglucosidases.

Bien que les mécanismes d’action de la PS1 dans le clivage de l’APP et du récepteur Notch ne soient pas entièrement élucidés, on sait que la PS2 et la nicastrine interviennent dans cette action. La question posée est de déterminer si les deux processus de clivage, celui de l’APP et du récepteur Notch, sont identiques. Les auteurs analysent ces phénomènes chez des souches  de souris dont l’expression en préséniline est déprimée. La diminution de l’expression (amenée à environ 1% de la normale), et non sa suppression, permet la survie des animaux mais n’empêche pas les manifestations de déficits, comme des malformations squelettiques. Le croisement de cette souche avec des souris de souche C57BL/6L permet d’obtenir en F1 des hybrides hétérozygotes, viables et fertiles, et le croisement des hybrides F1 des homozygotes en F2, dont 7% sont viables. L’analyse faite par les auteurs porte sur les malformations squelettiques, la production du site intracellulaire Notch et l’activité de la γ-secrétase sur l’APP, et montre que: les malformations squelettiques varient selon les animaux, de légères à profondes ; plus les malformations sont profondes, plus la production du site Notch est faible ; quel que soit le degré d’atteinte au processus de clivage de Notch, le clivage de l’APP reste identique ; le site Nicastrine, localisé sur le chromosome 1 chez la souris, intervient dans le clivage du récepteur Notch et non dans celui de l’APP.

On peut donc en conclure que les mécanismes de clivage de Notch et de l’APP par les présénilines sont distincts l’un de l’autre. Un développement d’inhibiteurs de l’activité de γ-secrétase, spécifiquement adressé au mécanisme de clivage de l’APP, peut être donc être envisagé dans la maladie d’Alzheimer.
Sites d'action des secrétases
(TACE: tumor necrosis factor-α converting enzyme)
Publié en Novembre 2002
Auteur : Ph. van den Bosch de Aguilar - Université Catholique de Louvain,  Louvain-la-Neuve
Références : Rozmahel R, Mount HT, Chen F, Nguyen V, Huang J, Erdebil S, Liauw J, Yu G, Hasegawa H, Gu Y, Song YQ, Schmidt SD, Nixon RA, Mathews PM, Bergeron C, Fraser P, Westaway D, St George-Hyslop P Alleles at the Nicastrin locus modify presenilin 1-deficiency p