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image description L’athérosclérose et la maladie d’Alzheimer sont liées par des métabolites produits lors de l’inflammation
La séquence des acides aminés d’une protéine définit sa conformation. Des modifications de protéines, présentant alors des conformations anormales, pourraient être à la base d’un nombre croissant de maladies héréditaires, dont celles caractérisées par des dépôts d’amyloïde. Une des principales difficultés est de comprendre pourquoi une protéine ou un peptide adopte une conformation normale chez certains individus et une conformation anormale chez d’autres, alors que les environnements extracellulaires sont semblables. De multiples études ont montré que les peptides β-amyloïdes (de 39 à 43 résidus) qui sont sécrétés ont une conformation anormale dans la maladie d’Alzheimer. Cette conformation se produit lorsque l’ensemble extracellulaire monomérique soluble et de petits oligomères sont transformés d’abord en petites entités sphériques, puis évoluent ensuite en diverses formes intermédiaires pour former finalement la structure quaternaire fibrillaire β-plissée, caractéristique du dépôt. Les fibrilles d’amyloïdes et des structures proches recrutent de la β-amyloïde soluble pour former un agrégat qui se dépose selon un processus de polymérisation. Le fait que les agrégats de β-amyloïde soient directement neurotoxiques - car ils stimulent une inflammation chronique via la microglie et l’activation du complément - suggère que si l’agrégation engendre l’inflammation, celui-ci, à son tour, stimule l’agrégation en une sorte de cercle vicieux.

L’athérosclérose et la maladie d’Alzheimer ont des facteurs de risque communs, comme l’hypercholestérolémie et l’inflammation. Des études épidémiologiques et des expériences sur des souris transgéniques ont montré que l’allèle ApoE-e4, qui favorise l’hypercholestérolémie, est aussi lié à la maladie d’Alzheimer. D’autre part, des anticorps qui catalysent la production d’ozone lors de l’inflammation et des métabolites produits par l’ozonolyse du cholestérol apparaissent au cours de la réaction inflammatoire liée à l’athérosclérose. Ces métabolites sont particuliers car ils présentent un groupe aldéhyde attaché à une chaîne hydrocarbonée. L’aldéhyde peut se lier de façon covalente à des groupements amines de la protéine β-amyloïde, ce qui pourrait augmenter son hydrophobicité et conduire à la conformation anormale présente dans la maladie d’Alzheimer. Cette hypothèse a été testée en évaluant l’impact de métabolites du cholestérol, porteurs de groupes aldéhydes, tels qu’ils sont identifiés dans la maladie d’Alzheimer, sur la conformation de la protéine β-amyloïde.

Plusieurs substances ont ainsi été testées quant à leur action sur le processus d’amyloïdogenèse en les mettant en présence de peptide β-amyloïde 1-40. L’agrégation de peptide β-amyloïde est évaluée par fluorescence.

- Le cétoaldéhyde et son dérivé aldol provoquent l’amyloïdogenèse et tant la vitesse que l’ampleur du processus dépendent de la concentration des produits.
- Le processus suit le même décours d’agrégation que celui qui est observé dans le cerveau, avec un pic d’agrégation après 1 heure.
- Le cétoaldéhyde agit d’abord seul puis forme le dérivé aldol en présence de sang, de plasma ou de sérum.
- L’addition de germes de β-amyloïde fibrillaire accélère le processus.
- La présence de peptide β-amyloïde 1-40 fibrillaire conduit à une concentration plus élevée de peptide β-amyloïde 1-42.
- Les modifications de conformation portent sur l’altération des sites au niveau des résidus Lys-16, Lys-29 et N terminal.
- Les deux produits testés sont en quantité légèrement plus importante dans les cerveaux Alzheimer (0.44 pmol/mg) que dans les cerveaux témoins (0.35 pmol/mg).

Ces observations montrent qu’une substance ubiquitaire, par exemple le cholestérol, formant un métabolite anormal hautement réactif peut conduire à la modification de conformation d’une protéine ou d’une autre macromolécule. Dans ce cas, l’ozonolyse du cholestérol, liée à l’inflammation, serait le lien entre l’athérosclérose et la maladie d’Alzheimer. L’ensemble de ces processus constituerait des facteurs de risque convergents dans l’extension de la neurodégénérescence.
Publié en Juin 2004
Auteur : Ph. van den Bosch de Aguilar - Université Catholique de Louvain,  Louvain-la-Neuve
Références : Zhang Q, Powers ET, Nieva J, Huff ME, Dendle MA, Bieschke J, Glabe CG, Eschenmoser A, Wentworth P, Lerner RL, Kelly JW. Metabolite-initiated protein misfolding may trigger Alzheimer’s disease. Proc. Natl. Acad. Sci. 2004; 101 (14): 4752-4757