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image description Le dépôt invasif de protéines anormales serait un processus pathogène commun aux maladies neurodégénératives.

Une explication généralement bien acceptée du fait de sa simplicité est que le repliement inadéquat et l’agrégation de protéines particulières seraient des phénomènes sous-jacents aux nombreuses maladies neurodégénératives qui accompagnent le vieillissement humain. La question reste cependant posée de définir les causes de cette cascade d’altérations et comment celles-ci envahissent le système nerveux. Différentes études menées dans la perspective d’établir des analogies entre les maladies à prion et la maladie d’Alzheimer ont apporté un nouvel éclairage sur les altérations premières à l’origine du processus neurodégénératif. Une anomalie touchant les protéines, comparable à celle observée dans les maladies à prions, pourrait ainsi être à l’origine de pathologies comme la maladie de Parkinson, la maladie de Huntington, la sclérose latérale amyotrophique et les démences fronto-temporales. Rien ne permet évidemment de supposer que ces maladies soient infectieuses comme le sont les maladies à prion, cependant les ressemblances observées dans les altérations protéiques témoignent de certains processus généraux qui pourraient conduire à une approche thérapeutique plus efficace que celles existant actuellement.

 

Au niveau cellulaire, la maladie d’Alzheimer résulte d’altérations protéiques qui conduisent d’une part au dépôt de la protéine b-amyloïde dans les plaques séniles et à l’angiopathie amyloïde, et d’autre part, au dépôt de la protéine tau dans les enchevêtrements neurofibrillaires. Dans ce processus, l’agrégation de protéines bêta-amyloïdes serait l’évènement initiateur qui entraînerait l’altération de la protéine tau, le dysfonctionnement des neurones, les déficits cognitifs et la démence. Différents facteurs génétiques favorisant la production de la protéine bêta-amyloïde et son dépôt dans le cerveau ont été identifiés. Ces dépôts peuvent précéder de plus d’une dizaine d’année les symptômes cliniques de la démence. Ils se développent d’abord dans le néocortex, puis l’allocortex et enfin dans la zone sous-corticale. Les enchevêtrements neurofibrillaires apparaissent d’abord dans le locus cœruleus, le cortex limbique et entorhinal et envahissent ensuite les régions néocorticales.

 

Dans le cas des maladies à prion, comme les encéphalopathies spongiformes, dont la plus fréquente chez l’homme est la maladie de Creutzfeldt-Jakob, les causes peuvent être génétiques, idiopathiques ou infectieuses. La fonction biologique normale de la protéine prion (PrPC) reste indéterminée, mais son altération conduit à sa multiplication et son agrégation sous une forme de plaques bplissées pathologiques. Les prions peuvent être transmis par un transport trans-synaptique et leur accumulation conduit à une altération neuronale.

 

La similitude des processus pathologiques entre maladie à prion et démence laissent penser à un mécanisme d’induction comparable. Dans cette hypothèse, les souris transgéniques peuvent constituer un modèle expérimental pertinent pour l’étude de la bêta-amyloïdose suite à l’injection intracérébrale d’extraits contenant des agrégats de protéines bêta-amyloïdes. Les résultats expérimentaux ont montré que :

1. Le dépôt est observé seulement si l’extrait contient des agrégats humains de protéine bêta-amyloïde.

2. La neutralisation de la protéine bêta-amyloïde par des anticorps anti-bêta-amyloïde empêche le dépôt.

3. Le dépôt ne se produit pas chez les souris non transgéniques.

4. Le phénotype des dépôts de protéine bêta-amyloïde est l’image « en miroir » de l’agrégat présent dans l’extrait, ce qui suggère une forme de mécanisme de copie.

5. Les séquences de dépôt chez la souris sont similaires à celles qui sont observées chez l’homme.

6. La formation des dépôts est empêchée lorsque l’extrait est dénaturé par l’acide formique.

7. Les dépôts peuvent envahir des régions cérébrales en connexion avec le site d’injection.

Le même registre de séquences peut être observé après administration intracérébrale d’extraits contenant des filaments avec des protéines tau anormales. Dans ce cas aussi, les altérations qui touchent d’abord les neurones localisés au site d’injection envahissent d’autres régions cérébrales. Les lésions neurofibrillaires sont exacerbées par l’addition de protéine bêta-amyloïde dans l’extrait injecté.

La formation et la prolifération d’agrégats protéiques sont des processus qui apparaissent dans de multiples pathologies neurologiques, bien que de nombreuses questions restent encore non résolues, comme la nature exacte des facteurs qui causent l’agrégation, le degré de vulnérabilité des neurones, les voies de migration des agrégats au sein du tissu nerveux,… L’existence de caractères communs aux processus pathogènes trace ainsi une voie de recherche nouvelle qui pourrait permettre d’accéder à un diagnostic précoce par la recherche d’un biomarqueur approprié, et une meilleure compréhension des mécanismes sous-jacents à l’envahissement du tissu cérébral afin de limiter son extension. A la lumière de ces données récentes, de nouvelles études épidémiologiques, ciblées sur la découverte de facteurs extrinsèques et/ou intrinsèques, favorables à la dissémination de ces pathologies (contamination, vulnérabilité due à l’âge…) mériteraient d’être lancées.

Publié en Décembre 2011
Auteur : Ph. van den Bosch de Aguilar - Université Catholique de Louvain,  Louvain-la-Neuve
Références : Jucker M, Walker L.C. Pathogenic protein seeding in Alzheimer disease and other neurodegenerative disorders. Ann Neurol. 2011;70: 532-540.