< Retour

Actualités

image description Le métabolisme de l’hème est modifié dans la maladie d’Alzheimer
Le métabolisme de l’hème (ferriprotoporphyrine IX) est altéré dans le cerveau de patients souffrant de la maladie d’Alzheimer. Chez ces derniers, d’une part l’hème oxygénase et un de ses produits de dégradation, la bilirubine, augmentent et d’autre part le complexe IV mitochondrial, la seule enzyme dans les cellules qui contient l’hème-a diminue. L’hème-a est un facteur limitant pour la formation du complexe IV. De plus, l’hème pourrait être un inhibiteur de liaison au récepteur muscarinique de l’acétylcholine. Ces différentes observations font soupçonner une relation entre le métabolisme de l’hème et la cascade des altérations qui conduisent à la pathologie. Une étude de cette relation a été réalisée dans la triple perspective des interactions qui lient ces voies métaboliques.
- L’hème-b est produit dans la matrice mitochondriale à partir de ferrochelatase et il est le précurseur de l’hème-c et de l’hème-a. L’hème-c a une structure similaire à celle de l’hème-b, mais il est lié de façon covalente à quelques protéines spécifiques. Les hèmes b et a sont libres dans la cellule ou liés à des protéines. La conversion de l’hème-b en hème-a nécessite une farnesylation et une oxydation.
- Différents métaux – le fer, le zinc ou le cuivre – peuvent accélérer l’agrégation de l’amyloïde β in vitro. Le clioquinol, connu pour chélater ces mêmes métaux, induit une diminution de l’incidence des plaques séniles chez les souris transgéniques pour le précurseur de la protéine amyloïde (APP) et freine le déclin cognitif chez les patients. Le clioquinol pourrait donc inhiber l’agrégation de l’amyloïde β tant in vivo qu’in vitro.
- Les trois radicaux histidine présents dans l’amyloïde β peuvent potentiellement lier l’hème. En effet, l’hème inhibe in vitro l’agrégation de l’amyloïde β et protège ainsi les neurones contre sa toxicité. De plus, l’APP inhibe l’hème oxygénase, tandis qu’une déficience en hème entraîne la dimérisation du précurseur, une baisse sélective de l’hème-a et donc une perte du complexe IV mitochondrial. Le métabolisme de l’hème pourrait donc influencer tant l’APP que l’amyloïde β et un site régulateur de l’hème pourrait être présent dans la séquence C terminale de l’APP.

Les auteurs ont effectué leur étude sur le cortex temporal de patients Alzheimer (n=12), comparés à des sujets contrôles de mêmes âges (n=11). Les résultats montrent que le métabolisme de l’hème est modifié chez les patients.

Lorsque le clioquinol est appliqué à des cultures cellulaires de fibroblastes et d’astrocytomes, il produit une diminution de la synthèse de l’hème qui peut atteindre 50% pour les astrocytomes.

Des tests d’agrégation montrent que l’amyloïde β se lie à l’hème-b et l’hème-a. Cette liaison peut conduire à une diminution de la biodisponibilité de l’hème.

Cette étude souligne l’importance de l’augmentation de l’hème-b dans le cerveau de patients Alzheimer, qui peut résulter de multiples causes : une augmentation du taux de ferrochelatase, une réponse compensatoire à la diminution de la disponibilité de l’hème-a, un trouble dans la production de cholestérol et d’hème-a par la voie du mévalonate, la liaison de l’hème à l’amyloïde β… L’ensemble de ces dysrégulations conduit à une déficience du complexe IV mitochondrial et donc à une augmentation de la production de radicaux libres. D’autre part, comme l’hème-b est un pro-oxydant, l’augmentation de son niveau dans la mitochondrie pourrait y exacerber le stress oxydatif. L’action bénéfique du clioquinol pourrait s’exercer en diminuant sa production, par liaison au zinc, élément essentiel pour sa synthèse.
  Contrôles Patients Alzheimer
Hème-b 15.8 ± 3.8 ng/100 mg 38.93 ± 8.5 ng/100 mg
Hème-a 57 ± 9 ng/100 mg 42 ± 6 ng/100 mg
Hème-a / hème-b 5 1.5
Ferrochelatase (protohème) 16.8 ± 8 70 ± 23
Publié en Octobre 2004
Auteur : Ph. van den Bosch de Aguilar - Université Catholique de Louvain,  Louvain-la-Neuve
Références : Atamna H, Frey WH,II. A role for heme in Alzheimer’s disease: heme binds amyloid b and has altered metabolism. Proc Natl Acad Sci. 2004; 101: 11153-11158.