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image description Le polymorphisme du gène CYP46 codant pour la cholestérol 24-hydroxylase est associé à une accumulation de peptides ß-amyloïdes et à un risque accru de maladie d'Alzheimer
L'apoE est une apoliprotéine présente dans le cerveau qui est responsable du transport des lipides aussi bien dans le liquide céphalorachidien que dans les cellules nerveuses. Actuellement, la présence de l'allèle APOE4 chez un individu est le principal facteur de risque génétique identifié de maladie d'Alzheimer. Le contenu en cholestérol des cellules nerveuses dépendant en partie de son transport, il a été proposé que des modifications de composition lipidique des structures membranaires pourraient influencer le trafic intracytoplasmique de la protéine précurseur du peptide β-amyloïde et par voie de conséquence sa production et son accumulation. L'effet protecteur de l'inhibition de la synthèse du cholestérol par le blocage de l'HMG-CoA réductase sur le risque de démence relèverait en partie de ce mécanisme. Parallèlement, il a été montré que la déplétion en cholestérol des cellules nerveuses, et en particulier de celles de l'hippocampe, diminuait la production de peptides β-amyloïdes.

Ces différentes observations et hypothèses ont conduit des équipes européennes à s'intéresser au polymorphisme du gène CYP46 qui code pour la cholestérol 24-hydroxylase. Cette enzyme est responsable, comme son nom l'indique, de l'hydroxylation du cholestérol en 24-hydroxycholestérol, molécule capable de traverser la barrière hémato-encéphalique. L'activité de la cholestérol 24-hydroxylase serait alors le facteur limitant de la sortie du cholestérol hors du cerveau. Dans cette étude cas-témoin réalisée sur des patients provenant de Suisse et du sud de l'Europe, l'association entre le polymorphisme du gène CYP46, le contenu du cerveau en peptides β-amyloïdes, l'accumulation de protéine tau phosphorylée et la maladie d'Alzheimer a été recherchée.

Cette association entre le polymorphisme du gène CYP46 et le risque de maladie d'Alzheimer a été testée en comparant un groupe contrôle de 248 sujets dont le score au Mini Mental State Examination était supérieur à 27, et à deux groupes recrutés successivement de 183 et 266 patients atteints de démence. Ces derniers étaient sélectionnés après examen clinique, tests neuropsychologiques, analyse cérébrale par imagerie en résonance magnétique ou en tomographie, dosages biologiques de marqueurs sanguins et du liquide céphalorachidien.

Les porteurs du génotype CYP46*TT avait un contenu cérébral en peptides β-amyloïdes 3 fois supérieur à ceux dépourvus de ce trait. La présence de 1 ou 2 allèles du gène APOE4 seul avait un effet comparable au polymorphisme CYP46*TT sur le taux de peptides β-amyloïdes dans le cerveau. Lorsque les deux génotypes étaient présents chez les mêmes sujets, leurs effets étaient additifs. Des résultats comparables étaient obtenus sur le contenu en peptides β-amyloïdes dans le liquide céphalorachidien. La quantité de protéine tau phosphorylée était plus importante chez les sujets témoins présentant le génotype CYP46*TT. Elle était encore plus élevée chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer porteur ou non de ce polymorphisme. Des concentrations plus fortes de protéines tau phosphorylées étaient trouvées chez les personnes démentes porteuses du trait CYP46*TT. La présence supplémentaire de 1 ou 2 allèles du gène APOE4 majorait encore ces concentrations de protéines tau phosphorylées dans le liquide céphalorachidien.

Les études d'association ont mis en évidence un odd ratio pour le risque de maladie d'Alzheimer chez les porteurs du polymorphisme CYP46*TT de 2,16 (intervalle de confiance à 95%: 1,41-3,32) et pour l'APOE4 de 4,38 (intervalle de confiance à 95%: 2,83-6,77). Lorsque les deux polymorphismes étaient simultanément identifiés chez les mêmes personnes, cet odd ratio était alors de 9,63 (intervalle de confiance à 95%: 4,89-18,96) par rapport aux sujets qui ne portaient aucun de ces traits génétiques.

Ces résultats suggèrent l'existence d'un lien fort entre le métabolisme du cholestérol dans le cerveau et la production de peptides β-amyloïdes et de protéine tau phosphorylée. Les personnes présentant des particularités dans le transport des lipides par les apolipoprotéines ou dans l'hydroxylation du cholestérol auraient ainsi un risque accru de développer une maladie d'Alzheimer. Reste à savoir si des traitements pharmacologiques susceptibles de moduler le métabolisme des lipides dans le cerveau seraient capables de ralentir ou de prévenir l'évolution des démences sans pour autant altérer le fonctionnement cérébral normal.
Génotype peptide ß-amyloïde dans le cerveau
(Unités Arbitraires)
protéine tau phosphorylée dans le liquide céphalorachidien
(pg/ml)
CYP46*TT APOE4
- - 0,4 6
+ - 1,3 17
- + 1,0 17
+ + 2,2 24
Publié en Février 2003
Auteur : L. Teillet - Hôpital Sainte-Périne,  Paris
Références : Papassotiropoulos A., Streffer JR, Tsolaki M, Schmid S, Thal D, Nicosia F, Iakovidou V, Maddalena A, Lütjohann D, Ghevremedhin E, Hegi T, Pasch T, Träxler M, Brühl A, Benussi L, Binetti G, Braak H, Nitsch RM, Hock C.N. Increased brain ß-amyloïd