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image description Le stress oxydatif et l’altération du métabolisme des lipides sont associés dans la maladie d’Alzheimer
La maladie d’Alzheimer est une pathologie associée au vieillissement qui est caractérisée par le dépôt du peptide β-amyloïde et la dégénérescence de neurones dans des régions cérébrales telles que l’hippocampe, ce qui entraîne des troubles cognitifs plus ou moins importants. De multiples facteurs sont suspectés de contribuer à ce processus dégénératif, comme le stress oxydatif et la production de formes toxiques de β-amyloïde. Des modifications dans le métabolisme des lipides pourraient aussi jouer un rôle dans la maladie car le risque est augmenté lors de la transmission d’isoformes d’apolipoprotéines E ou de variations dans le métabolisme du cholestérol tandis qu’il est diminué sous l’action de substances pharmacologiques qui abaissent le taux de cholestérol. Cependant, jusqu’à présent aucun lien direct n’a été établi entre le métabolisme lipidique et la pathogenèse.

Les régions membranaires qui sont riches en cholestérol et sphingolipides jouent un rôle important dans la transmission des signaux cellulaires. La sphingomyéline est la source principale des céramides qui sont des médiateurs lipidiques produits par le clivage de la sphingomyéline suite à l’action de cytokines activées par un processus inflammatoire ou un stress oxydatif. Les céramides régulent un ensemble de processus cellulaires tels que la prolifération et la différenciation ainsi que la mort par apoptose. L’étude présentée vise à estimer l’impact du cholestérol, des céramides et du stress cellulaire par une triple approche : au cours du vieillissement chez la souris, chez des patients atteints de maladie d’Alzheimer et sur des neurones exposés au peptide β-amyloïde.

Dans le cortex de souris âgées de 3, 6 et 25 mois, le cholestérol et les céramides s’accumulent progressivement au cours du vieillissement. L’augmentation la plus drastique s’observe pour la galactosylcéramide dont le niveau est environ 300 fois supérieur chez les animaux de 25 mois comparés aux animaux de 3 mois. Un indicateur de la peroxydation lipidique, le 4-hydroxynonenal (HNE), montre la même progression, ce qui suggère une association entre le niveau de stress oxydatif et l’augmentation du cholestérol et des céramides.

Dans les cerveaux humains, les analyses sont pratiquées au niveau du cortex frontal, riches en plaques β-amyloïdes et en enchevêtrements neurofibrillaires, et au niveau du cervelet, où les dépôts de β-amyloïde sont diffus et les enchevêtrements rares. Les taux de galactosylcéramide et de cholestérol sont plus élevés au niveau du cortex frontal dans les cerveaux provenant de malades comparés aux contrôles, mais pas dans le cervelet. Inversement, le niveau de sphingomyéline est plus bas dans le cortex frontal des malades que chez les contrôles, tandis qu’il est stable au niveau du cervelet. Mesuré dans des fractions membranaires, le niveau de HNE est lié à l’extension de la maladie. Le métabolisme du cholestérol et des sphingolipides serait donc associé à un stress oxydatif des membranes cellulaires et justifierait la vulnérabilité cellulaire liée à la maladie.

Lorsque des neurones d’hippocampe mis en culture sont exposés à la protéine β-amyloïde, le cholestérol et les céramides s’accumulent dans les neurones, tandis que le taux de sphingomyéline diminue. La présence d’ISP1 (un inhibiteur de la sérine palmitoyltransférase, enzyme limitante dans la synthèse des sphingolipides) ou d’ a-tocophérol (protecteur contre le stress oxydatif) protège les neurones contre l’apparition de ces mêmes accumulations. L’ensemble de ces résultats montre que l’altération du métabolisme des sphingolipides et la production de céramides exerceraient un rôle essentiel dans la toxicité exercée par le peptide β-amyloïde.

    L’ensemble de ces résultats montre que l’altération du métabolisme des sphingolipides et la production de céramides exerceraient un rôle essentiel dans la toxicité exercée par le peptide β-amyloïde.

Publié en Avril 2004
Auteur : Ph. van den Bosch de Aguilar - Université Catholique de Louvain,  Louvain-la-Neuve
Références : Cutler RG, Kelly J, Storie K, Pedersen WA, Tammara A, Hatanpaa K, Troncoso JC, Mattson MP. Involvement of oxidative stress-induced abnormalities in ceramide and cholesterol metabolism in brain aging and Alzheimer’s disease. Proc. Natl. Acad. Sci. 2