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image description L’effet protecteur du préconditionnement ischemique est préservé chez des rats âgés soumis à une restriction calorique
Le préconditionnement est un puissant mécanisme de protection endogène contre l’ischémie. Il se traduit par le fait qu’un ou plusieurs épisodes d’ischémie brève rendent un tissu plus résistant à une ischémie prolongée ultérieure. Un tel mécanisme de protection a été mis en évidence chez l’animal dans différents tissus comme le coeur, le cerveau, le foie, l’intestin grêle ou le muscle squelettique. Plusieurs travaux ont montré que l’effet protecteur du préconditionnement se perdait avec l’âge. De façon concordante, l’effet protecteur d’une ischémie coronaire précédant l’infarctus ou d’un échauffement préalable à un effort prolongé, le « warm-up » des anglo-saxons, qui s’expliquerait par un phénomène de préconditionnement, est réduit chez l’homme âgé.

Les mécanismes responsables de la tolérance à l’ischémie induite par le préconditionnement ne sont pas encore totalement élucidés. Dans le modèle murin, les catécholamines produites par les terminaisons nerveuses intramyocardiques pourraient être un des médiateurs responsables de l’induction de la tolérance. Il a ainsi été suggéré que la perte de l’effet protecteur du préconditionnement avec l’âge pourrait être lié à un défaut de production de noradrénaline en réponse aux stimuli ischémiques, puisqu’il est par ailleurs bien démontré que la production de noradrénaline par les terminaisons nerveuses intracardiaques décroît avec l’âge.

L’activité physique et la restriction calorique ont des effets « anti-vieillissement » reconnus. La restriction calorique permet d’accroître la durée de vie des rongeurs. Les auteurs de cet article avaient déjà montré dans un précédent travail que l’entraînement physique prolongé permettait de conserver l’effet favorable du préconditionnement chez les rats âgés, probablement par le maintien d’une production élevée de noradrénaline en réponse aux stimuli ischémiques. L’hypothèse des auteurs dans ce nouveau travail est que la restriction calorique pourrait avoir le même effet que l’exercice physique.

Pour vérifier cette hypothèse, ils ont étudié les effets du préconditionnement ischémique sur des cœurs isolés provenant de rats adultes jeunes (6 mois) et de rats âgés (24 mois) dont certains étaient nourris à volonté et d’autres étaient soumis à une restriction calorique de 40% depuis l’âge de 12 mois.

L’ischémie prolongée durait 20 minutes. Dans le groupe préconditionnement, elle était précédée par une brève ischémie de 2 minutes ; l’intervalle entre l’ischémie brève et l’ischémie prolongée étant de 10 minutes. Pour étudier l’effet de la libération de noradrénaline dans cette situation expérimentale, un troisième groupe de rats recevait en plus du préconditionnement une injection de réserpine par voie intrapéritonéale, dont l’effet est une déplétion périphérique des stocks de cathécolamines. Tout au long de l’expérience et jusqu’à 40 minutes après l’ischémie prolongée, les paramètres hémodynamiques suivants étaient mesurés : pression développée DP, pression télédiastolique, dérivée première de la variation de pression dP/dt qui reflète la contractilité et flux coronaire. Le taux de noradrénaline était mesuré avant et après l’ischémie brève dans l’efflux de sang coronaire.

Après 20 minutes d’ischémie, la DP et la dP/dt s’effondraient et la pression télédiastolique augmentait fortement dans tous les groupes. La pression télédiastolique augmentait cependant moins chez les rats jeunes non préconditionnés que chez les rats âgés non préconditionnés mais plus que chez les rats jeunes préconditionnés. Les différences les plus significatives étaient observées pendant la phase de reperfusion de 40 minutes qui suivait l’ischémie prolongée. Au cours de cette phase, les paramètres hémodynamiques s’amélioraient progressivement dans tous les groupes mais de façon très inégale. Dans les groupes non préconditionnés, l’amélioration était plus rapide et plus complète chez les rats jeunes que chez les rats âgés. Elle était aussi meilleure chez les rats âgés en restriction calorique que chez les rats âgés nourris à volonté. Le préconditionnement accélèrait la récupération hémodynamique et réduisait l’incidence des fibrillations ventriculaires tardives chez les rats adultes jeunes et chez les rats âgés en restriction calorique. En revanche, il n’avait pas d’effet favorable significatif chez les rats âgés nourris à volonté.

Avant le préconditionnement, les taux de noradrénaline dans l’efflux coronaire étaient similaires dans les trois groupes préconditionnés, mais après l’ischémie brève, ils s’élevaient plus chez les rats jeunes que chez les rats âgés en restriction calorique et pratiquement pas chez les rats âgés nourris à volonté. Enfin le prétraitement par réserpine bloquait le relargage de noradrénaline après l’ischémie brève et supprimait l’effet favorable du préconditionnement sur le recouvrement des paramètres hémodynamiques et les troubles du rythme aussi bien chez les rats jeunes que chez les rats âgés en restriction calorique.

Le préconditionnement améliorait donc les paramètres hémodynamiques et électriques après une ischémie prolongée chez les rats adultes jeunes et les rats âgés en restriction calorique mais était sans effet chez les rats âgés nourris à volonté. La restriction calorique permet donc la préservation avec l’âge de l’effet protecteur du préconditionnement ischémique, ce qui pourrait s’expliquer par le maintien de la réponse noradrénergique au stimulus préconditionnant.

La surmortalité des sujets âgés lors d’un accident ischémique coronaire ne peut totalement s’expliquer par la comorbidité. Il est possible que la perte de la protection induite par le préconditionnement puisse y contribuer également. En théorie, on peut supposer qu’une réduction de l’index de masse corporel par une restriction calorique pourrait restaurer l’effet protecteur du préconditionnement ischémique chez les personnes âgées.
Pression développée (DP en mmHg) avant et après l’ischémie prolongée chez des rats jeunes ou âgés, en restriction alimentaire ou nourris à volonté,préconditionnés ou non. * P<0.01 versus rats nourris à volonté, §P<0.05 versus rats non préconditionnés.
    Ischémie prolongée Reperfusion
Temps, mn 0 20 (début) 40 (fin) 60 80
DP, mmHg          
Non préconditionnés          
   - Adultes jeunes 94±9 94±9 0 36±9 51±10
   - Agés non restreints 100±9 101±8 0 23±10 37±10
   - Agés en restriction 100±8 101±9 0 23±12 38±11
Préconditionnés          
   - Adultes jeunes 95±7 95±8 0 69±13§ 81±18§
   - Agés non restreints 99±6 72±6 0 34±10 38±10
   - Agés en restriction 99±3 67±7 0 57±13*§ 66±12*§
Publié en Juillet 2002
Auteur : F. Puisieux - CHU Lille, Lille
Références : Abete P, Testa G, Ferrara N, De Santis D, Capaccio P, Viati L, Calabrese C, Cacciatore F, Longobardi G, Condorelli M, Napoli C, Rengo F. Cardioprotective effect of ischemic preconditioning is preserved in food-restricted senescent rats. Am J Physio