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image description Les altérations dues aux dégénérescences neurofibrillaires sont-elles réversibles ?
Les dégénérescences neurofibrillaires (DNF) sont produites par une protéine associée aux microtubules, la protéine tau, qui est hyperphosphorylée. Leur abondance est positivement corrélée aux déficits cognitifs et à la perte neuronale. Ces dégénérescences seraient à la base de processus neurodégénératifs, dont la maladie d’Alzheimer, et d’autres tauopathies. Les souris transgéniques qui expriment la protéine tau humaine manifestent des DNF, des déficits neurologiques et des pertes neuronales. Cette association entre DNF, perte neuronale et dysfonction cérébrale observée chez l’homme et la souris conduit à la conclusion que les DNF sont irrémédiablement la cause des troubles observés. Cette hypothèse n’a cependant jamais été complètement validée. On peut supposer qu’en examinant les effets de la suppression du transgène tau, on pourrait définir les relations entre l’expression anormale de tau et les altérations structurales et métaboliques qui y sont liées. En effet, une telle approche permettrait d’évaluer la dépendance des altérations à l’expression continue du transgène tau et de distinguer les lésions irréversibles et réversibles.

Une lignée de souris transgéniques chez lesquelles la mutation tau peut être supprimée par la doxycycline a été établie. Chez ces souris, l’expression de l’ARNm du transgène tau est surtout localisée dans le cerveau antérieur (hippocampe, cortex, bulbes olfactifs et striatum). L’extension des DNF est liée au degré d’expression de tau. Chez les souris porteuses d’environ 7 unités, les protéines hyperphosphorylées apparaissent à 14,5 mois et les DNF à 20 mois. Chez les souris porteuses d’environ 13 unités, les protéines hyperphosphorylées apparaissent à 2,5 mois et les DNF à 4 mois dans le cortex et à 5,5 mois dans l’hippocampe. A cet âge, le poids du cerveau diminue significativement et la perte neuronale peut atteindre 60% dans l’hippocampe. La mémoire spatiale, testée à l’aide de la piscine de Morris, était détériorée à partir de 2,5 à 4 mois.

De la doxycycline a été ensuite administrée à des souris mutantes âgées de 2,5 à 10 mois. L’administration a été maintenue durant de courtes (6 à 8 semaines) ou de longues (4 mois) périodes. Le traitement, même court, à la doxycycline a réduit l’expression de l’ARNm de tau d’environ 15%. Lorsque l’expression de tau était suspendue chez des animaux de 2,5 mois, les altérations ne progressaient plus mais les lésions primaires restaient présentes. De façon générale, dès lors que des lésions étaient présentes chez des animaux âgés de 4 mois ou plus, les DNF apparaissaient, que les animaux aient été traités ou non avec la doxycycline. L’extension des DNF était liée à une perte neuronale et à une diminution du poids du cerveau, altérations qui étaient moins marquées lorsque le traitement des animaux à la doxycycline était de longue durée. La mémoire spatiale était restaurée après traitement à la doxycycline chez les animaux de 2,5 mois mais aussi, de façon assez surprenante, chez des animaux de 5,5 mois dont le cerveau était envahi de DNF et dont l’hippocampe était marqué par la perte neuronale.

Les résultats de cette étude suggèrent que l’accumulation de DNF et la diminution des performances cérébrales ne sont pas obligatoirement associées. Le niveau de DNF présent après la suppression de la protéine tau n’est pas suffisant pour altérer de façon irréversible la fonction cérébrale. Une certaine récupération des fonctions cognitives serait donc possible durant les premières étapes d’une tauopathie, y compris dans la maladie d’Alzheimer.
Publié en Septembre 2005
Auteur : Ph. van den Bosch de Aguilar - Université Catholique de Louvain,  Louvain-la-Neuve
Références : SantaCruz K, Lewis J, Spires T, Paulson J, Kotilinek L, Ingelsson M, Guimaraes A, DeTure M, Ramsden M, McGowan E, Forster C, Yue M, Orne J, Janus C, Mariash A, Kuskowski M, Hyman B, Hutton M, Ashe KH. Tau suppression in a neurodegenerative mouse model imp