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image description Les effets cellulaires du peptide β-amyloïde au niveau de l’hippocampe peuvent être prévenus par une augmentation de l’AMPc intracellulaire
Les désordres neurodégénératifs qui caractérisent la maladie d’Alzheimer sont en grande partie attribués à l’accumulation du peptide β-amyloïde dans le milieu extracellulaire. Néanmoins, les mécanismes à l’origine des déficits cognitifs et comportementaux légers observés à un stade précoce de la maladie ne sont pas encore élucidés. En effet, les différentes données expérimentales obtenues sur des modèles animaux de la maladie d’Alzheimer ainsi que les observations réalisées chez l’homme n’ont pas permis de mettre en évidence une corrélation claire entre l’étendue des dépôts amyloïdes et le degré de l’atteinte cognitive. La perte de mémoire, par exemple, précède les altérations morphologiques observées expérimentalement. L’inhibition de la potentialisation à long terme (LTP), phénomène electrophysiologique sur lequel semble reposer une partie des processus de mémorisation au niveau neuronal, suggère également la mise en œuvre de phénomènes biochimiques très précoces dans l’histoire naturelle de la maladie.

Afin de préciser les mécanismes biochimiques et cellulaires induits précocement, les effets du peptide β-amyloïde de 42 acides aminés (Aβ1-42), le plus important en terme de potentiel cytotoxique, ont été étudiés sur un modèle expérimental de culture de neurones ou de tranche d’hippocampe de rongeur. Afin de se rapprocher d’une situation de pathologie débutante, des concentrations relativement faibles de peptide β-amyloide ont été utilisées.

L’incubation des neurones d’hippocampe en présence de 1 µM de Aβ1-42 induit une chute rapide de l’activité basale de la protéine kinase A dont l’activité diminue de moitié en 3 heures. Cette phosphorylase est constituée de 2 sous unités catalytiques et de 2 sous unités régulatrices dont les interactions et le fonctionnement sont contrôlés par l’AMP cyclique. Seules les sous unités catalytiques dissociées sont actives et capables de phosphoryler le facteur de transcription CREB. Une stimulation par le glutamate, qui est le principal neurotransmetteur de l’hippocampe, entraîne une phosphorylation du CREB ainsi qu’un phénomène de LTP. Un prétraitement par le peptide Aβ1-42 inhibe cette phosphorylation. Cet effet inhibiteur peut lui-même être levé en présence de rolipram, un inhibiteur de phosphodiestérase qui ralentit la dégradation de l’AMPc et donc augmente sa concentration cellulaire.

Pour analyser plus avant les réponses cellulaires correspondantes, les auteurs ont également réalisé une étude electrophysiologique au niveau de l’aire CA1 de l’hippocampe. Une concentration faible de peptide Aβ1-42 (200 nM) inhibe fortement le phénomène de potentialisation à long terme. L’addition de substances capables d’augmenter la concentration cellulaire en AMP cyclique comme un inhibiteur de phosphodiestérase ou un activateur de l’adényl cyclase antagonisait les effets du peptide β-amyloïde, effet bloqué par un inhibiteur direct de la protéine kinase A.

Ces travaux montrent que le peptide Aβ1-42 induit une inhibition rapide de l’activité de la protéine kinase A ainsi que du phénomène de LTP, étapes considérées comme importantes dans les processus de mémorisation. Ces données suggèrent aussi que des élévations modérées, non cytotoxiques de peptide Aβ1-42 pourraient altérer l’activité neuronale à un stade très précoce de la maladie, bien avant que des altérations histologiques soient visibles. Ces résultats posent également la question d’un bénéfice thérapeutique éventuel des composés capable d’augmenter l’AMPc neuronal chez les sujets à risque.
Effet du peptide β-amyloide (1-42) sur la potentialisation à long terme (LTP) des neurones de l’hippocampe. Interaction avec les modulateurs de l’activité protéine kinase A : forskoline (activateur de l’adénylyl cyclase), rolipram (inhibiteur de phosphodiestérases), H89 (inhibiteur de protéine kinase).
Aβ1-42 Inhibition de LTP
Aβ1-42 + forskoline Levée de l’inhibition de LTP
Aß1-42 + rolipram Levée de l’inhibition de LTP
Aβ1-42 + rolipram + H89 Inhibition de LTP
Publié en Octobre 2002
Auteur : G. Hamon - Successful Aging, Boulogne-Billancourt
Références : Vitolo OV, Sant’Angelo A, Costanzo V, Battaglia F, Arancio O and Shelanski M. Amyloid β-peptide inhibition of the PKA/CREB pathway and long-term potentiation: reversibility by drugs that enhance cAMP signalling. Proc Natl Acad Sci NY, 2002;