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image description Les hormones stéroïdiennes seraient directement impliquées dans la longévité de Drosophila melanogaster
L'implication des hormones stéroïdiennes dans les mécanismes du vieillissement et dans la longévité est souvent évoquée à l'occasion des traitements substitutifs de la ménopause ou des essais de supplémentation avec la DHEA. L’idée de ces interventions est en effet basée en partie sur une baisse des taux circulants des hormones avec l'âge, baisse qui pourrait être compensée par l’apport exogène. Cette démarche présuppose qu'une plus faible production hormonale ne serait pas seulement une conséquence des processus de vieillissement, mais qu’elle pourrait aussi en être la cause, au moins pour certaines fonctions physiologiques.

Ce rôle possible des hormones stéroïdiennes dans le déterminisme de la longévité vient d'être testé directement chez la mouche drosophile, Drosophila melanogaster, modèle couramment utilisé en génétique. Lorsqu'elles sont maintenues à une température de 25°C ces mouches vivent en moyenne une quarantaine de jours. Chez ces insectes, la principale hormone stéroïdienne qui contrôle la mue et la fertilité est l'ecdysone ainsi que son métabolite actif la 20-OH-ecdysone. Celle-ci se lie à un récepteur nucléaire qui va alors activer l'expression de plusieurs gènes par l'intermédiaire d'histones acetyltransferases. Parmi ces gènes, plusieurs codent pour des protéines qui ont souvent été évoquées dans les processus de vieillissement comme les protéines chaperonnes, la catalase ou les régulateurs de l'apoptose.

Le mutant EcRV559fs de Drosophila melanogaster présente une délétion de 37 paires de bases dans la séquence codante pour la partie du récepteur de l'ecdysone responsable de la liaison avec l'hormone. Cette mutation est létale chez les drosophiles homozygotes, mais viable chez les hétérozygotes EcRV559fs /+. La longévité de ces sujets est alors 40 à 50% supérieure à celle des animaux témoins qui ne portent pas la mutation. Cette longévité accrue, observée dans les deux sexes, concerne aussi bien l'espérance de vie moyenne que la durée de vie maximale. Il est intéressant de noter enfin que les différentes phases de croissance ainsi que la taille des drosophiles hétérozygotes étaient en tout point identiques à celles des animaux témoins. L'activité physique des mutants, leur résistance au stress oxydatif ou à la chaleur étaient plus importantes que dans le groupe contrôle, indiquant que le gain de longévité ne se faisait pas au détriment d'une diminution des niveaux métaboliques. Parallèlement, la capacité de reproduction des porteurs de la mutation EcRV559fs /+ était supérieure à celle des témoins.

Les auteurs de ce travail se sont aussi intéressés à une autre mutation, DTS-3, qui affectait directement la biosynthèse de l'ecdysone. Si sous sa forme homozygote cette mutation est encore létale, les hétérozygotes DTS-3/+ ont un développement normal jusqu'à l'âge adulte. Dans ces conditions, la production d'hormone stéroïdienne était réduite chez la femelle mais restait conservée chez le mâle. Parallèlement, la longévité des mutants était augmentée de 42% pour les femelles et ne variait pas chez les mâles. Plus remarquable encore, l'apport de 20-OH-ecdysone dans l'alimentation des femelles DTS-3/+ réduisait leur espérance de vie de façon de dose-dépendante jusqu'à atteindre une longévité comparable aux drosophiles contrôles. Le même traitement chez les témoins qui présentaient une synthèse normale d'ecdysone était sans effet sur leur durée de vie.

Ces résultats très convaincants montrent ainsi qu'une diminution de synthèse d'hormone stéroïdienne ou une inactivation partielle des récepteurs à ces hormones sont capables d'augmenter la longévité d'invertébrés sans modifier leur activité ni leur fertilité. Ces données sont à rapprocher des travaux récents qui militent en faveur d'une composante métabolique dans le déterminisme de la longévité.
  Survie de Drosophila melanogaster, en % de la population initiale
  drosophiles témoins drosophiles EcRV559fs /+
20 jours 90 98
40 jours 60 92
60 jours 2 60
80 jours 0 2
Publié en Mars 2003
Auteur : B. Corman - , 
Références : Simon A, Shih C, Mack A and Benzer S. Steroid control of longevity in Drosophila melanogaster. Science 2003, 299:1407-1410.