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image description Les lésions caractéristiques de la maladie d’Alzheimer apparaissent dès la trentaine.

On distingue deux formes de maladie d’Alzheimer : une forme familiale très rare et une forme sporadique qui est la plus fréquente des formes de démence. Sur la seule base des outils cliniques actuellement disponibles, il n’est pas possible d’établir la durée de la phase préparatoire à la démence qui pourrait s’étendre sur plusieurs dizaines d’années. Les marqueurs principaux de la maladie sont les plaques séniles et les enchevêtrements neurofibrillaires. Les plaques séniles sont faites de dépôts de peptides, principalement β-amyloïdes, dérivés de la protéolyse d’une protéine membranaire, la protéine précurseur de l’amyloïde. Les enchevêtrements neurofibrillaires quant à eux résultent de l’accumulation de protéines tau hyper-phosphorylées dans les microtubules du cytosquelette neuronal. Ces deux manifestations de la maladie sont relativement fréquentes dans le cerveau d’individus âgés (65 ans ou plus), même sans trouble cognitif.

Jusqu’à présent, le seul facteur génétique suspecté de favoriser la forme sporadique de la maladie était le gène de l’apolipoprotéine E (APOE), qui est impliqué dans les transports de lipides et donc participe au processus de restauration neuronale. Ce gène présente trois allèles différents (ε2, ε3, ε4). Les porteurs de l’APOE ε4 ont un métabolisme glucidique cérébral réduit, un risque accru de maladie d’Alzheimer associé à une atteinte plus précoce. Inversement, l’allèle ε2 aurait un effet légèrement protecteur. D’autre part, plusieurs études longitudinales ont montré que les individus non déments porteurs de l’APOE ε4 présentent un plus grand déclin cognitif en vieillissant. Cependant, la progression de la maladie n’est pas plus rapide chez les porteurs de cet allèle comparés aux non-porteurs. L’objectif de cette étude était d’établir une relation éventuelle entre le génotype APOE et l’incidence des altérations cérébrales caractéristiques de la maladie d’Alzheimer chez des sujets non déments sur un très large éventail d’âges.

La population étudiée comportait 603 individus dont le cerveau avait été prélevé lors de l’autopsie pour des raisons médicolégales. Les causes du décès étaient une maladie (59,1%), un accident (26,8%), un suicide (11,8%), un homicide ou d’origine indéterminée (2%). Certains individus avaient été diagnostiqués déments (3,7%) sans que la démence soit la cause de la mort. Une analyse histopathologique a permis de déterminer la fréquence des plaques séniles et des enchevêtrements neurofibrillaires. L’analyse de l’ADN à partir d’un prélèvement sanguin a permis de définir le génotype APOE.



L’analyse des corrélations entre les marqueurs neuropathologiques et les génotypes montre les tendances suivantes :
     - Les plaques séniles apparaissent dès 30 ans chez quelques individus pour concerner pratiquement tous les individus dans les groupes les plus âgés. Les plus touchés sont les individus porteurs du génotype APOE ε4 (44,5%), puis ceux du groupe APOE ε3/ε3 (24,7%), et enfin ceux des groupes APOE ε2/ε2 ou ε2/ε3 (23,5%).
     - La densité des enchevêtrements neurofibrillaires est fortement corrélée à l’âge. Il n’y a pas de corrélation apparente entre cette densité et un génotype APOE particulier.

Les premiers signes de lésions caractéristiques de la démence débuteraient donc à partir de 30-40 ans pour marquer de façon significative le groupe d’individus dans la tranche d’âge de 50-59 ans porteurs du génotype APOE ε4. Avec un génotype défavorable, l’émergence de la maladie se manifeste clairement dès le milieu de vie et pas seulement au grand âge. Le vieillissement seul n’est donc pas le risque principal de démence. D’autres facteurs interviennent, comme l’atrophie corticale, qui favorise l’évolution vers la démence, conduisant d’autant plus à cet état pathologique qu’elle est associée aux plaques séniles et aux enchevêtrements neurofibrillaires, comme cela a été récemment démontré.

Publié en Juillet 2009
Auteur : Ph. van den Bosch de Aguilar - Université Catholique de Louvain,  Louvain-la-Neuve
Références : Kok E, Haikonen S, Luoto T, Huhtala h, Goebeler S, Haapasalo H, Karhunen P. Apolipoprotein E-dependent accumulation of Alzheimer disease-related lesions begins in middle age. Ann Neurol. 2009;65:650-657.