< Retour

Actualités

image description Les patients atteints de maladie d’Alzheimer ont un taux de mutations de l’ADN mitochondrial particulièrement élevé
Un lien entre mutations génétiques et pathologies neuro-dégénératives a déjà été mis en évidence dans certaines formes familiales de la maladie d’Alzheimer. Des mutations sur le gène de la protéine précurseur du peptide β-amyloïde ou des presénilines par exemple sont souvent retrouvées dans les formes précoces de la maladie. Les porteurs de l’allèle ApoE ε4 ont aussi un risque plus élevé de développer une maladie d’Alzheimer. Il n’est pas exclu toutefois que des altérations de l’ADN intervenant au cours de la vie puissent également être impliquées dans le développement des démences.

Dans la cellule, coexistent deux types d’ADN : - celui présent dans le noyau qui porte la grande majorité des gènes responsables de la fonction cellulaire ; - celui présent dans les mitochondries, qui, bien que très minoritaire, joue un rôle important dans l’énergétique de la cellule. Cet ADN mitochondrial a la particularité d’être localisé à proximité des complexes enzymatiques responsables des phosphorylations oxydatives, et ainsi de la production de radicaux libres. Il est donc très exposé au stress oxydatif et aux mutations spontanées. Or sur les 37 gènes codés par l’ADN mitochondrial, 13 correspondent à des protéines impliquées dans le métabolisme oxydatif. Il est possible que des mutations sur ces gènes modifient la production d’énergie cellulaire et favorisent la dégénérescence des cellules nerveuses dans la maladie d’Alzheimer. C’est cette hypothèse qu’ont voulu tester des chercheurs américains.

Des échantillons du cortex frontal de cerveaux de sujets âgés de 59 à 94 ans présentant ou non les symptômes de la maladie d’Alzheimer ont été fournis par le Department of Neurology of Massachusetts General Hospital and Harvard Medical School (Boston) ainsi que par le Emory University Center for Neurodegenerative Disease Brain Bank (Atlanta). Le diagnostic de maladie d’Alzheimer était confirmé par la présence de plaques séniles et de dégénérescences neuro-fribrillaires dans ces échantillons de cerveau. L’étude a porté sur 40 sujets témoins et 23 patients Alzheimer. La détermination du taux de mutations des régions promotrices de l’ADN mitochondrial montre une augmentation de 130% chez les patients de 80 ans et plus atteints de la maladie d’Alzheimer par rapport aux témoins du même âge. Deux mutations spécifiques déjà associées avec la maladie ont été retrouvées préférentiellement. Il s’agissait des mutations T414C et T477C. Quatre autres mutations du génome mitochondrial ont également été retrouvées avec une fréquence importante : T146C, T195C, T152C et A189G. Ces 6 types de mutation étaient absents chez les sujets témoins.

Les auteurs tirent plusieurs enseignements des ces résultats. Ils font tout d’abord remarquer que l’ADN mitochondrial des patients atteints de la maladie d’Alzheimer a un taux de mutations bien supérieur à celui des témoins du même âge. Ces altérations touchent les régions promotrices des gènes, et effectivement le nombre de copies des gènes mitochondriaux est inférieur chez les Alzheimer comparés aux témoins. Les gènes touchés codent pour des protéines impliquées dans le métabolisme oxydatif de la cellule, ce qui laisse présager une moindre production d’énergie chimique dans les cellules nerveuses des patients. Ces mutations pourraient entraîner la mort cellulaire par apoptose dans ce type de maladie neuro-dégénérative. Une des questions qui se pose encore est la période durant laquelle sont apparues ces mutations. Sont-elles relativement précoces et déterminantes dans l’apparition de la maladie, ou apparaissent-elles tardivement vers la fin de la vie, à la suite d’altérations physiologiques ou physiopathologiques liées à l’âge ?

Enfin, on peut s’interroger sur le rôle prédominant de quelques mutations dans le déclenchement de la maladie d’Alzheimer, comme les 6 identifiées sur le génome mitochondrial dans cette étude. Les personnes porteuses de ces mutations, ainsi que celles qui présentent un haut taux de mutations susceptibles d’altérer ces mêmes régions promotrices, auraient un plus grand risque de développer une démence.
Fréquence des mutations de l’ADN mitochondrial dans le cortex frontal de sujets témoins et de patients atteints de la maladie d’Alzheimer.
  59-69 ans 70-79 ans 80 ans et plus
Témoins 0,24 0,26 0,26
Alzheimer 0,44 0,32 0,65
Publié en Octobre 2004
Auteur : B. Corman - , 
Références : Coskun PE, Beal MF, Wallace DC. Alzheimer’s brains harbor somatic mtDNA control-region mutations that suppress mitochondrial transcription and replication. Proc. Natl. Acad. Sci. 2004; 101: 10726-10731