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image description Les protéines de stress atténuent la toxicité neuronale de l'α-synucléine, une protéine impliquée dans le développement de la maladie de Parkinson
La maladie de Parkinson est l'une des plus fréquente pathologie neurodégénérative. Cette affection, qui résulte d'une dégénérescence des neurones dopaminergiques dans la substance noire, se caractérise sur le plan histologique par des inclusions cellulaires périnucléaires. Ces inclusions protéiques appelées corps de Lewy, sont également rencontrées dans d'autres pathologies neurodégénératives, en particulier démentielles. Elles sont majoritairement constituées d'α-synucléine, protéine qui semble étroitement impliquée dans l'évolution de ces maladies. Les résultats des travaux réalisés sur des animaux génétiquement modifiés suggèrent que cette protéine a un rôle direct dans la genèse de la maladie de Parkinson.

D'autres protéines de type polyglutaminées exercent également des effets neurotoxiques qui peuvent être prévenus par la présence de la protéine de choc thermique Hsp70. Compte tenu de la similitude entre les effets neurotoxiques de ces protéines et ceux de l'α-synucléine, des chercheurs de l'Université de Pennsylvanie ont testé les effets de la protéine chaperonne Hsp70 sur un modèle animal simplifié de la maladie de Parkinson. Ils ont pour cela utilisé la mouche Drosophila melagonaster afin d'induire différentes manipulations génétiques touchant ces protéines, et d'analyser leurs conséquences sur le contenu en neurones dopaminergiques du système nerveux.

Alors que la surexpression de l'α-synucléine seule entraîne une perte neuronale importante avec l'âge, la présence conjointe de la protéine Hsp70 et de l'a-synucléine permet de maintenir un nombre de neurones dopaminergiques identique à celui des animaux témoins. La co-expression de la protéine Hsp70 et de l'α-synucléine ne modifiait toutefois ni le nombre ni la morphologie des inclusions protéiques neuronales. La présence de la protéine Hsp70 dans ces inclusions est en faveur de l'hypothèse d'une interaction entre les protéines chaperonnes endogènes et l'α-synucléine. Cette hypothèse est confortée par les résultats d'expériences consistant à modifier l'expression de la protéine chaperonne majoritaire de la drosophile, Hsc4. La co-expression d'une protéine Hsc4 mutée qui inactive l'interaction de la protéine Hsc4 native avec l'α-synucléine se traduit en effet par une perte accélérée de neurones dopaminergiques. Ces données suggèrent que les protéines chaperonnes ont un rôle protecteur contre la toxicité de l'α-synucléine vis-à-vis de la dégénérescence neuronale.

Une analyse immunohistochimique de biopsies cérébrales obtenues post-mortem chez des sujets atteints de la maladie de Parkinson et d'autres pathologies neurodégénératives avec corps de Lewy, a également révélé la présence de protéines chaperonnes dans les inclusions périnucléaires.

Ces données mettent en lumière le rôle modulateur potentiel exercé par les protéines chaperonnes vis-à-vis des effets neurotoxiques de protéines telle l'α-synucléine. Une stimulation de l'activité de ces protéines de stress pourrait constituer une approche intéressante dans le traitement des affections neurodégénératives.
Quantité de neurones dopaminergiques en fonction du génotype du modèle animal
Drosophiles
Quantité de neurones dopaminergiques
Sauvages
++
Mutées exprimant l' α-synucléine
+
Mutées co-exprimant Hsp 70 et α-synucléine
++
Publié en Mars 2002
Auteur : G. Hamon - Successful Aging, Boulogne-Billancourt
Références : Auluck PK, Chan HYE, Trojanowski JQ, Lee VMY and Bonini NM. Chaperone suppression of α-synuclein toxicity in a Drosophila model for Parkinson's disease. Science 2002; 295: 865-868.