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image description Les tétracyclines ont-elles un rôle protecteur dans les maladies neurodégénératives?
La maladie de Parkinson est une pathologie neurodégénérative chronique, caractérisée, sur le plan histologique, par la perte progressive des neurones dopaminergiques dans la substance noire. La déficience en dopamine qui en résulte au niveau du striatum se traduit par l'apparition de signes extrapyramidaux: tremblements, rigidité, dyskinésie. Les traitements disponibles jusqu'à présent sont uniquement symptomatiques et ne modifient pas la progression de la maladie.

L'administration de certaines neurotoxines permet de reproduire, chez l'animal, certains des aspects de la maladie. Le MPTP entraîne en particulier une destruction sélective des neurones dopaminergiques par déplétion de leurs réserves en ATP. Cette approche a été utilisée chez la souris afin d'étudier les effets neuroprotecteurs d'une tétracycline, la minocycline, pour laquelle des effets bénéfiques ont été récemment observés sur des modèles d'ischémie cérébrale ainsi que sur un modèle de maladie de Huntington.

L'injection de MPTP chez la souris entraîne la disparition de 63% des neurones dopaminergiques et une dépletion de 78% du niveau de dopamine dans le striatum. Un pré-traitement par la minocycline prévient de façon dose-dépendente les effets neurotoxiques du MPTP. Cet effet bénéfique est encore observé lorsque la minocycline est administrée plusieurs heures après le MPTP. La minocycline bloque également l'augmentation d'expression des enzymes NO synthase inductible et caspase 1 observée dans des homogénats de cerveau après traitement des souris par le MPTP. Parallèlement, la minocycline est également capable d'inhiber l'augmentation d'expression de ces mêmes enzymes induite par le métabolite actif du MPTP sur des cellules gliales en culture ainsi que d'antagoniser directement la neurotoxicité in vitro du NO. De plus, alors que la minocycline est sans effet contre la toxicité du métabolite actif du MPTP sur des neurones en culture, elle retrouve son effet protecteur lorsque des cellules gliales sont présentes dans la culture de ces mêmes neurones. Enfin la minocycline bloque la phosphorylation de la " mitogen activated protein kinase p38 " induite par le NO, enzyme qui semble impliquée dans l'apoptose neuronale déclenchée par ce médiateur.

Ces résultats montrent que le NO, généré au moins en partie par les cellules gliales, jouerait un rôle majeur dans la neurotoxicité de substances comme le MPTP. Par ailleurs, ces données expérimentales laissent penser que les tétracyclines, en plus de leurs propriétés antimicrobiennes, pourraient montrer une certaine efficacité dans la prévention ou le ralentissement de la progression de maladies neurodégénératives telle la maladie de Parkinson.
Effet protecteur d'un pré-traitement par minocycline
   Densité neuronale dans la substance noire   Niveau de dopamine dans le striatum 
MPTP -63% -78%
MPTP + minocycline
   90 mg/kg
   120 mg/kg

-44%*
-23%*

-61%*
-17%*
Effet d’un traitement curatif par minocycline
MPTP -64% -81%
MPTP + minocycline
   120 mg/kg

-34%*

-44%*
Publié en Février 2002
Auteur : G. Hamon - Successful Aging, Boulogne-Billancourt
Références : Du Y, Ma Z, Lin S, Dodel RC, Gao F, Bales KR, Triarhou LC, Chernet E, Perry KW, Nelson DLG, Luecke S, Phebus LA, Bymaster FP and Paul SM. Minocycline prevents nigrostriatal dopaminergic neurodegeneration in the MPTP model of Parkinson's disease. Pr