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image description Mise en évidence d’une substance inhibitrice de la toxicité de l’amyloïde
Les plaques séniles et les enchevêtrements neurofibrillaires ou tangles, sont les manifestations histologiques caractéristiques des cerveaux atteints par la maladie d’Alzheimer. Les plaques sont faites de fibrilles composées de courts peptides, de 40 à 42 acides aminés, provenant d’une protéine transmembranaire, le peptide précurseur de l’amyloïde (APP). Ces peptides peuvent être présents en quantité anormalement importante suite à une dysrégulation de leur production, génétique dans les cas d’Alzheimer familiaux, de cause encore incertaine dans les cas d’Alzheimer sporadiques. Les deux peptides amyloïdes surabondants, Aβ1-40 et Aβ1-42 détachés de l’APP, s’agrègent spontanément en fibrilles β plissées qui sont neurotoxiques et leur présence peut entraîner la mort neuronale. Les plaques de fibrilles sont extracellulaires et elles pourraient être la cause de l’hyperphosphorylation des protéines tau associées aux microtubules, conduisant ceux-ci à s’accumuler en tangles au sein des neurones.

La neurotoxicité des peptides amyloïdes serait due à leur conformation particulière qui perturberait l’homéostasie du calcium cytosolique. L’afflux de calcium dans les neurones provoquerait leur mort cellulaire. Le mécanisme proposé impliquerait une activation de récepteurs régulant l’admission de calcium, les récepteurs AMPA (acide α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic). En effet, l’entrée de calcium est complètement inhibée par des antagonistes du récepteur AMPA, tels que le NBQX (2,3-dihydroxy-6-nitro-7-sulfamoylbenzoquinoxaline) et le CNQX (6-cyano-7-nitroquinoxaline-2,3-dione). Cependant, il reste à déterminer quelle est la forme du peptide amyloïde qui exerce une action toxique par le biais du récepteur AMPA. Dans cette perspective, l’Aβ1-42 a été préincubée et les différentes formes qu’elle présente lors de son agrégation ont été appliquées à des cultures cellulaires en même temps que la charge en calcium des cellules était évaluée. Parallèlement, différentes substances ont été testées quant à leur capacité de supprimer les effets toxiques de l’Aβ1-42.

L’analyse effectuée montre que l’agrégation et le dépôt de l’amyloïde se produit in vitro en plusieurs étapes successives, comparables à celles qui se produiraient sans doute in vivo. Le déroulement de l’agrégation du peptide, de protofibrilles en fibrilles, est parallèle au dépôt de l’amyloïde et à l’augmentation de la neurotoxicité due à l’entrée massive de calcium. Parmi les substances testées, le DAPH (4,5-dianilinophthalimide) réduit l’agrégation de l’Aβ1-42 et l’entrée de calcium dans les cellules. Le DAPH est un inhibiteur de la tyrosine kinase et son action s’exercerait en empêchant la formation de fibrilles β plissées et l’entrée de calcium. Il pourrait donc être envisagé comme un agent thérapeutique potentiel.
Publié en Novembre 2004
Auteur : Ph. van den Bosch de Aguilar - Université Catholique de Louvain,  Louvain-la-Neuve
Références : Blanchard BJ, Chen A, Rozeboom LM, Stafford KA, Weigele P, Ingram VM. Efficient reversal of Alzheimer’s disease fibril ormation and elimination of neurotocity by a small molecule. PNAS. 2004; 101: 14326-14332.