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image description Où en est-on de l’hypothèse cholinergique dans le syndrome confusionnel ?

Le syndrome confusionnel, caractérisé par des troubles attentionnels et des troubles cognitifs, est doté d’une prévalence de 1 à 2% dans la population générale et de 14% chez les plus de 85 ans. Elle atteint 25% chez les sujets âgés hospitalisés. Le syndrome confusionnel est associé à un risque accru de complications médicales, d’institutionnalisation, de déclin fonctionnel, de démence et de décès. Malgré ces enjeux majeurs sur la santé des patients, le syndrome confusionnel demeure très mal connu en termes de physiopathologie. Toutefois, l’hypothèse d’un déficit cholinergique reste la mieux étayée. Sur le plan neuro-anatomique, les voies cholinergiques s’étendent des structures du tronc cérébral jusqu’au cortex en passant par le striatum. Le déficit cholinergique dans les cas de démence est bien étudié et il est tout à fait possible que des mécanismes communs entre syndrome confusionnel et démentiel existent.
Initialement, le syndrome confusionnel était associé à l’absorption de médicaments ou de substances anticholinergiques. Le dosage de l’activité anti-cholinergique dans le sérum des patients montrent une activité anti-cholinergique augmentée lors de la survenue et corrélée à la sévérité du syndrome confusionnel tandis qu’une diminution de cette activité est associée à la résolution de ce syndrome.
Malheureusement, à ce jour, aucun essai thérapeutique utilisant un médicament restaurant l’activité cholinergique n’a permis de démontrer une moindre incidence du syndrome confusionnel.

Les mécanismes mis en jeu au niveau des synapses cholinergiques.
Ces mécanismes doivent être considérés au niveau pré-synaptique, synaptique et post-synaptique. Les médicaments d’anesthésie générale agissant au niveau post-synaptique sont associés à une incidence postopératoire plus élevée de syndrome confusionnel. Les médicaments anti-cholinergiques et leurs métabolites engendrent un syndrome confusionnel par mécanisme compétitif au niveau des récepteurs muscariniques post-synaptiques. Les récepteurs muscariniques M1 et les médicaments interagissant avec ces derniers, sont particulièrement impliqués dans les troubles attentionnels, les troubles de la perception et les troubles cognitifs. Les autres récepteurs muscariniques ne semblent pas associés au syndrome confusionnel. Les substances opioïdes et le cannabis inhibent le relargage d’acétylcholine au niveau synaptique. Par ailleurs, l’alcool peut causer une apoptose des neurones producteurs d’acétylcholine. Les médicaments de la classe des barbituriques appauvrissent les vésicules pré-synaptiques en acétylcholine et diminuent la réponse post-synaptique.

L’ischémie et le stress global
La synthèse de l’acétylcholine est étroitement liée au cycle aérobie de l’acide citrique par l’intermédiaire de l’acétyl-CoA. En cas d’accident vasculaire cérébral ou de trauma crânien, le métabolisme est largement engagé dans le cerveau des patients. Ces derniers sont alors très exposés à l’occurrence d’un syndrome confusionnel.
Un stress provoque la libération de cytokines via les voies de l’inflammation. Ces cytokines, entre autres effets, augmentent la perméabilité de la barrière hémato-méningée pour toutes les substances circulantes, médicaments ou non. L’augmentation de la concentration sérique des cytokines est associée à une incidence accrue du syndrome confusionnel. Parmi ces cytokines, le TNF alpha-1 (tumor necrosis factor) exerce une action défavorable, contribuant à une accélération de la neuro-dégénérescence.

Déséquilibres des neurotransmetteurs cérébraux
L’un des principaux facteurs de déséquilibre est le système dopaminergique, dont un dysfonctionnement est associé au syndrome confusionnel. La dopamine, la noradrénaline et la sérotonine jouent un rôle majeur dans le cycle veille-sommeil du cerveau. La réponse à ces neuro-médiateurs est modulée par les voies cholinergiques. Une stimulation dopaminergique a le même effet qu’une inhibition cholinergique sur l’occurrence d’un syndrome confusionnel hyperactif. A l’inverse, une activité anti-dopaminergique, médiée par des médicaments neuroleptiques peut contrer un syndrome confusionnel causé par une activité anti-cholinergique importante.
La sérotonine est impliquée de façon directe et indirecte dans l’hypothèse cholinergique du syndrome confusionnel. Une activité sérotoninergique accrue stimule l’activité dopaminergique, et donc inhibe le relargage d’acétylcholine au niveau présynaptique. A l’inverse, des médicaments inhibiteurs sélectifs du relargage de la sérotonine, tels que les nouveaux antidépresseurs, sont associés à une augmentation de l’incidence du syndrome confusionnel.
La noradrénaline joue un rôle important dans la modulation de l’humeur, de l’attention et de l’anxiété et l’excès d’activité noradrénergique semble impliquée dans la survenue d’un syndrome confusionnel hyperactif.

Le syndrome confusionnel et la démence
La démence à corps de Lewy diffuse a une symptomatologie très voisine de celle du syndrome confusionnel, avec des troubles attentionnels, une fluctuation et des hallucinations. La perte neuronale observée dans cette maladie rend compte du déficit cholinergique et des symptômes de la maladie. Malgré l’absence d’études spécifiques, il en serait de même pour la maladie d’Alzheimer. Dans la maladie d’Alzheimer, la durée du syndrome confusionnel est largement accrue, pouvant atteindre plusieurs semaines ou mois ou encore années. Des études de neuro-imagerie ont montré une hypoperfusion cérébrale dans des régions du cerveau similaires à celles observées dans la maladie d’Alzheimer. Certaines hypothèses soutiennent que la maladie d’Alzheimer et le syndrome confusionnel représenteraient un continuum commun en termes de physiopathologie.
Enfin, une étude a montré que le génotype ε4 de l’Apolipoprotéine E est associé à une durée plus importante du syndrome confusionnel chez les patients.

Conclusions
Malgré plusieurs inconnues dans les pistes de recherche actuelles, il paraît évident que le syndrome confusionnel est largement associé à un déficit cholinergique. Un syndrome confusionnel pourrait ainsi résulter d’une interaction entre le cerveau fragilisé des patients souffrant d’une maladie d’Alzheimer et d’un déficit cholinergique intercurrent. Des études cliniques ont fait supposer une amélioration de ces deux pathologies par la restauration d’un capital cholinergique, grâce aux médicaments inhibiteurs de l’acétylcholinestérase recommandés dans la maladie d’Alzheimer. D’autres études cliniques devront être conduites afin de confirmer cette hypothèse. De la même manière, des essais seront nécessaires chez des patients avec un syndrome confusionnel en tenant compte des marqueurs biochimiques et de la génétique afin d’évaluer la réponse clinique aux anticholinestérasiques.

Publié en Septembre 2008
Auteur : L. Lechowski - Hôpital Sainte-Périne,  Paris
Références : Hshieh TT, Fong TG, Marcantonio ER, Inouye SK. Cholinergic deficiency hypothesis in delirium : a synthesis of current evidence. J Gerontol Biol Sci Med Sci. 2008, 63A:764-772.