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image description Présénilines et forme précoce de la maladie d’Alzheimer
La maladie d’Alzheimer est une maladie neurodégénérative qui affecte plus de 25 millions de personnes dans le monde. Parmi les formes de cette maladie, la forme familiale précoce est la plus agressive, touchant les patients dès la vingtième ou la trentième année. Les symptômes cliniques se manifestent par une perte accélérée de la mémoire, des troubles cognitifs et du langage et conduisent à la démence. Dans les derniers stades, les fonctions physiques des patients sont atteintes; ils sont souvent mutiques, incontinents et incapables de prendre soin d’eux-mêmes. Leur cerveau est marqué par l’accumulation de plaques séniles et d’enchevêtrements neurofibrillaires, par une réduction des régions corticales et hippocampiques et une dilatation des ventricules I, II et III.

Des mutations des gènes des présénilines 1 et 2 (PS1 et PS2) sont associées à cette forme de maladie. Le gène de la PS1 contrôle une protéine transmembranaire qui présente une activité g-secrétase intervenant dans le processus protéolytique de Notch, la protéine précurseur du peptide amyloïde et plusieurs autres protéines. De plus, il interagit directement avec des protéines impliquées dans l’apoptose, l’hyperphoshorylation de tau et l’adhésion des cellules nerveuses. Les PS1 et PS2 sont homologues pour 60% de leur séquence en acides aminés et sont exprimées de façon ubiquitaire dans de nombreux tissus, y compris le cerveau. L’expression de la PS1 est plus élevée que celle de la PS2. Les relations entre les gènes des PS1 et PS2 et leurs fonctions in vivo dans le cerveau adulte sont peu documentées. De façon générale, les souris knockout pour la PS1 sont normales, à l’exception d’une neurogenèse réduite dans le gyrus denté. Ceci laisserait supposer que le gène de la PS2, proche de celui de la PS1, assurerait une certaine compensation. Les souris knockout pour la PS2 sont viables, fertiles et ne présentent pas de troubles. Lorsque les knockout pour la PS2 sont croisées avec les knockout pour la PS1, une forte létalité embryonnaire se produit au jour 9.5, ce qui indique que la présence des deux gènes, PS1 et PS2, est indispensable pour un développement embryonnaire normal.

Pour analyser les relations entre PS1 et PS2 chez l’adulte, des souris double knockout (dKO) ont été produites par croisement entre individus hétérozygotes knockout pour PS1 ou PS2. Les souris dKO sont viables, ont une croissance classique et s’accouplent normalement. Cependant, à partir de l’âge de 10 mois, elles maigrissent et présentent des comportements anormaux, particulièrement au niveau de la mémoire spatiale. L’analyse du cerveau des dKO montre que:
- L’épaisseur du cortex du cerveau antérieur est réduite de moitié, de même que l’épaisseur de l’hippocampe et celle du corps calleux.
- Par contre, aucune altération n’est décelable dans le cervelet.
- Les ventricules latéraux et le ventricule médian sont dilatés.
- L’expression de la protéine MAP2 est réduite et les arborisations dendritiques sont fragmentées.
- L’expression du marqueur nucléaire neuronal NeuN est diminuée, témoignant de l’atrophie neuronale.
- L’hyperphosphorylation de tau est plus marquée.
- L’augmentation de la GFAP (glial fibrillary acidic protein) témoigne d’une réaction astrogliale.
- Les processus d’apoptose sont exaltés comme l’indique l’augmentation des neurones positifs au marquage TUNEL et à la caspase-3.

Ces données montrent que les relations entre PS1 et PS2 sont essentielles pour le maintien structural et fonctionnel du cerveau. La synergie de leurs actions s’exerce in vivo dans le cerveau adulte et elles se recouvrent, bien qu’elles soient homologues à 60%. Toute mutation dans l’un des deux gènes pourrait donc conduire, au moins partiellement, aux formes précoces de la maladie d’Alzheimer. Il reste à déterminer si et comment elles peuvent interférer avec d’autres mécanismes comme le dépôt de peptide amyloïde, le signal Notch et l’adhésion des cellules nerveuses.
Publié en Juillet 2004
Auteur : Ph. van den Bosch de Aguilar - Université Catholique de Louvain,  Louvain-la-Neuve
Références : Feng R, Wang H, Wang J, Shrom D, Zeng X, Tsien JZ. Forebrain degeneration and ventricle enlargement caused by double knockout of Alzheimer’s presenilin-1 and presenilin-2. Proc. Natl. Acad. Sci. 101 : 8162-8167, 2004.