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image description Susceptibilité à l'ischémie dans la maladie d'Alzheimer. Rôle de l'inflammation.
La maladie d'Alzheimer (MA) est caractérisée principalement par deux types de lésions histologiques : la plaque sénile et la dégénérescence neurofibrillaire (DNF). Les plaques séniles, extracellulaires, sont formées d'une couronne de prolongements nerveux et d'un dépôt central de substance amyloïde, constitué d'un peptide appelé Aβ. Ce peptide provient du clivage d'une protéine précurseur appelée Amyloïd Precursor Protein (APP), dont il existe trois isoformes de 695, 751 et 770 acides aminés (a.a.). Les DNF sont des lésions intraneuronales constituées de paires de filaments en hélice faits d'une protéine tau anormalement phosphorylée.

Dans les conditions normales, la dégradation protéolytique de l'APP entraîne le clivage du peptide Aβ lui-même et son élimination (voie de l'α-secrétase). Un déséquilibre dans l'activité des protéases endogènes est à l'origine de la synthèse d'un peptide ayant tendance à s'auto-agréger. Le dépôt cérébral de peptide insoluble Aβ constitue une étape clé du processus pathologique de la MA. Cependant la plupart des études montrent que l'élément le mieux corrélé aux manifestations cliniques est la présence de DNF dans les aires associatives.

De nombreuses études cliniques et expérimentales suggèrent la participation de phénomènes inflammatoires et l'intérêt thérapeutique des anti-inflammatoires non stéroïdiens dans la MA. La présence dans les plaques séniles et les vaisseaux de cerveaux de MA de macrophages (microglie activé / macrophages) et d'astrocytes activés, plaident en faveur de cette hypothèse.

D'autre part, il y a beaucoup d'arguments cliniques qui suggérent une interaction entre MA et pathologie cérébrovasculaire, les lésions ischémiques contribuant au déclin cognitif des patients atteints de MA. Cependant les mécanismes moléculaires expliquant les liens unissant les deux processus neurodégénératif et vasculaire ne sont pas élucidés.

Parce que l'inflammation joue un rôle également délétère dans l'ischémie cérébrale et la MA, l'hypothèse que font les auteurs est que le métabolisme pathologique de l'APP est à l'origine d'une réaction inflammatoire qui sensibilise le cerveau à l'ischémie.

Pour tester cette hypothèse, les auteurs de ce travail ont étudié l'effet d'une ischémie cérébrale focale (obtenue par occlusion permanente de l'artère cérébrale moyenne) chez des souris de 8 et 20 mois surexprimant l'isoforme 751 a.a. de l'APP humaine et, pour comparaison, chez des souris témoins de même âge. Les souris APP 751 sont connues pour développer des dépôts diffus d'Ab et, avec l'âge, des troubles de l'apprentissage. L'inflammation est évaluée par la mesure de l'activité microgliale de la protéine kinase p38-MAPK, qui est considérée comme un médiateur essentiel de l'inflammation.

Les résultats observés (qui globalement ne changeaient pas en fonction de l'âge des souris) ont été les suivants chez les souris APP 751 comparées aux souris témoins de même âge): Plus grande taille de l'infarctus cérébral (mesuré par IRM), démontrant la plus grande susceptibilité à l'ischémie des souris APP 751. Surexpression de la protéine kinase p38-MAPK par les cellules microgliales de façon diffuse avant l'infarctus et dans la zone péri-infarctus après l'ischémie. Alors que le débit sanguin cérébral n'était pas différent dans les deux groupes (mesuré par techniques IRM et doppler)

Le traitement préalable à l'ischémie par l'aspirine ou le SD-282, inhibiteur sélectif de la p38-MAPK réduisait la réaction inflammatoire induite par l'ischémie et la susceptibilité à l'ischémie des souris APP 751 (figure). Le SD-282 supprimait également l'expression de la NO-synthase inductible 30 minutes après l'ischémie.

De tels résultats suggèrent que la surexpression neuronale d'APP sensibilise le cerveau à l'ischémie par l'intermédiaire de la réaction inflammatoire induite, indépendamment de l'accumulation du peptide Aβ et que les drogues anti-inflammatoires pourraient réduire la vulnérabilité neuronale à l'ischémie dans la MA.
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Figure : Volume de l'infarctus (exprimé en pourcentage par rapport au volume total de l'hémisphère controlatéral) induit par l'occlusion permanente de l'artère cérébrale moyenne chez des souris transgéniques surexprimant l'APP 751 et des souris témoins. Effets de l'aspirine (barres hachurées) et du SD-282 (barres noires) versus placebo (barres blanches).
Publié en Avril 2002
Auteur : F. Puisieux - CHU Lille, Lille
Références : Koistinaho M, Kettunen MI, Goldsteins G et al. β-Amyloid precursor protein transgenic mice that harbor diffuse A deposits but do not form plaques show increased ischemic vulnerability : role of inflammation. Proc Natl Acad Sci USA 2002 ; 99<