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image description Un anticorps dirigé contre le site de clivage de l’APP par la β-secrétase peut-il réduire le taux de peptide β-amyloïde ?
La maladie d’Alzheimer est caractérisée par l’accumulation de plaques séniles dans les espaces extracellulaires du cerveau et par l’invasion d’enchevêtrements neurofibrillaires dans les neurones. Les plaques séniles sont des dépôts de peptides β-amyloïdes dérivés par clivage enzymatique d’une protéine trans-membranaire, la protéine précurseur d’amyloïde (APP). La β-secrétase clive cette protéine en deux fragments : un fragment N terminal de peptide β-amyloïde et un fragment C terminal intra-membranaire, C99. Ce dernier est soumis à l’action de g-secrétases qui libèrent des peptides amyloïdes de 40 ou 42 acides aminés. Ces activités enzymatiques ont des localisations subcellulaires définies. L’activité de la β-secrétase est identifiée dans les endosomes et les vésicules de sécrétion. La majeure partie des β-secrétases localisées à la surface de la membrane est re-internalisée dans le compartiment endosomal et recyclée vers la surface cellulaire ou dirigée vers les compartiments endosome/lysosome et/ou le réseau trans-golgien. D’autre part, il a été démontré que l’APP est endocytée à partir de la membrane cellulaire dans les endosomes. En effet, une modification des processus d’endocytose, par mutagenèse des signaux de régulation, réduit la production des peptides amyloïdes de 40 ou 42 acides aminés. L’interaction entre l’APP et la β-secrétase se ferait donc à la surface de la cellule et les deux substances seraient internalisées ensemble dans les endosomes précoces après environ 15 minutes. Ceci suggère que le peptide β-amyloïde pourrait être produit via le processus d’endocytose de l’APP en plus de la voie de sécrétion.

L’objectif de cette étude était de tester un anticorps spécifique dirigé contre le site de la β-secrétase responsable du clivage de l’APP. La spécificité de l’anticorps a été vérifiée par tests ELISA, Western blot et immunofluorescence sur des cellules CHO exprimant l’APP humaine. Cet anticorps était internalisé en même temps que l’APP dans les endosomes précoces après liaison de l’APP à la surface cellulaire. Il réduisait le niveau de peptide β-amyloïde tant extra- qu’intracellulaire dans les cellules CHO qui surexpriment l’APP. Le taux intracellulaire de peptide β-amyloïde était fortement diminué après 5 jours d’incubation en présence de l’anticorps. La sécrétion de peptide β-amyloïde était réduite de 22% après 9 heures. L’anticorps a été administré à des souris transgéniques « Alzheimer » âgées de 8 mois. Les souris ainsi traitées avaient des performances au labyrinthe de Morris supérieures à celles des souris qui avaient reçu une solution saline. De plus, ces souris traitées présentaient une réduction significative du taux de peptide β-amyloïde et de plaques séniles.

Ceci montre que l’anticorps peut traverser la barrière hémato-encéphalique pour se lier à l’APP et réduire le taux de peptide β-amyloïde soluble. L’ensemble de ces données ouvre une voie thérapeutique possible pour le traitement de la maladie d’Alzheimer.
Publié en Juillet 2005
Auteur : Ph. van den Bosch de Aguilar - Université Catholique de Louvain,  Louvain-la-Neuve
Références : Arbel M, Yacoby I, Solomon B. Inhibition of amyloid precursor protein processing by β-secretase through site-directed antibodies. Proc Natl Acad Sci. 2005 ;102: 7718-7723