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image description Un lien entre les dépôts amyloïdes et les déficits cérébraux: action des peptides β-amyloïdes sur les récepteurs cholinergiques
Une étude récente (J. Biol. Chem. 277 : 22768, 2002) réalisée par le même groupe de recherche chez des souris transgéniques a montré que l'induction d'une production plus importante de peptides β-amyloïdes est associée à une sur-stimulation des récepteurs acétylcholinergiques α-nicotiniques (α7 nAChR) dans l'hippocampe. Cette perturbation dans la fonction synaptique de l'hippocampe conduit à une modification des signaux qu'il transmet aux structures corticales et pourrait être à la base des troubles de mémoire qui marquent la maladie d'Alzheimer.

Les modalités de l'interaction entre le peptide β-myloïde et le récepteur α7 nACh sont en partie précisées dans la présente étude. Le modèle utilisé est l'oocyte de Xenope dans lequel est injecté un cDNA inducteur de l'expression des récepteurs α7 nACh. Les oocytes ainsi préparés sont mis en présence du peptide β-amyloïde à différentes concentrations et l'activation du récepteur est mesurée par électrophysiologie.

Le peptide β-amyloïde comportant 42 acides aminés active le récepteur à des concentrations faibles, comprises entre 1 et 100 pM, tandis qu'à des concentrations plus élevées, de l'ordre du nM, l'activation est réduite, traduisant une désensibilisation du récepteur. L'activation induite par la forme à 40 acides aminés du peptide β-amyloïde est plus faible pour des concentrations équivalentes. Ceci expliquerait l'effet plus toxique de la forme à 42 acides aminés sur les neurones de l'hippocampe.

Le traitement préalable des oocytes avec un antagoniste des récepteurs α7 nACh (methyllycaconatine) ou avec un agoniste (4-OH-GTS-21) bloque l'activation de ces récepteurs par le peptide β-amyloïde.

Enfin, l'activation des récepteurs se manifeste, au moins en partie, par un courant de calcium car le remplacement du calcium par du baryum réduit l'amplitude de la réponse.

Ces résultats démontrent l'action toxique du peptide β-amyloïde, à des concentrations physiologiques, sur les neurones hippocampiques par le biais de leurs récepteurs α7 nACh dont l'activation conduit à une dérive de la régulation du calcium menant à la mort cellulaire. Bloquer l'action du peptide β-amyloïde sur ces récepteurs pourrait donc représenter une piste thérapeutique pour la maladie d'Alzheimer.
Amplitude du courant transmembranaire induit par la stimulation des récepteurs acétylcholinergiques α-nicotiniques (α7 nAChR) par le petide β-amyloïde : mise en évidence d’un phénomène de désensibilisation aux fortes concentrations.
Concentration de peptide β-amyloïde Aβ- 42
(nM)
Amplitude du courant (nA)
0.001 29.2
0.01 55.9
0.1 52.9
1.00 14.8
100 5.9
Publié en Septembre 2002
Auteur : Ph. van den Bosch de Aguilar - Université Catholique de Louvain,  Louvain-la-Neuve
Références : Dineley KT, Belle KA, Bui D, Sweatt JD. β-Amyloid peptide activates α7 nicotinic acetylcholine receptors expressed in Xenopus oocytes. J Biol Chem 2002; 277: 25056-25061