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image description Un lien entre les dépôts amyloïdes et les déficits cérébraux : étude histologique et comportementale chez des souris transgéniques
Les mécanismes sous-jacents aux déficits cérébraux manifestés lors de la maladie d'Alzheimer restent énigmatiques. Un facteur de risque largement identifié est l'âge. Un autre facteur est de nature génétique, présent dans la forme familiale de la maladie par la transmission de gènes spécifiques ayant subis une mutation et conduisant à une surproduction de peptide β-amyloïde et donc à une augmentation du nombre de plaques séniles. Comme le taux de β-amyloïde est aussi plus élevé dans la forme non-familiale, on peut suspecter que la régulation de la production de β-amyloïde est un facteur clé dans la pathogenèse de la maladie d'Alzheimer, qu'elle soit familiale ou non.

La régulation de la production de b-amyloïde est un processus complexe. Elle provient d'une protéine précurseur (APP) membranaire clivée par des enzymes protéolytiques, les α-, β- et γ-sécrétases. La β-secrétase est liée à la membrane et appartient à la famille des aspartyl protéases. L'α-secrétase est une métalloprotéase. La γ--secrétase est un complexe oligomérique qui comporte les présénilines, partie catalytique de cette protéase. L'activité de ces différentes enzymes conduit au dépôt de peptides insolubles constitués soit de 40, soit de 42 acides aminés, ce dernier, très hydrophobe, étant le constituant majeur des plaques séniles. L'intervention respective de ces différentes enzymes dans l'apparition des plaques séniles et leurs conséquences dans le fonctionnement cérébral sont mal déterminées.

Dans cette perspective, une étude a été conduite sur trois lignées de souris transgéniques porteuses de mutations humaines: la première portait une mutation présélinine, la deuxième une mutation APP et la troisième les deux mutations. Les animaux ont été testés à différents temps par des méthodes histopathologiques, biochimiques et comportementales.

L'apparition des plaques séniles est accélérée chez les animaux porteurs des deux mutations. Elles apparaissent à l'âge de sept mois et leur nombre s'accroît pour envahir les différentes régions du cerveau à 9 mois. Les plaques apparaissent de façon sporadique chez les animaux mutants APP à 9 mois et sont détectées à 24 mois seulement chez les mutants préséniline. Des troubles du comportement, particulièrement des déficits dans l'apprentissage, peuvent déjà être identifiés chez les porteurs de la double mutation dès l'âge de 5 mois, avant que les plaques ne soient identifiées par l'histopathologie.

Les troubles de l'apprentissage trouvent leur origine dans l'hippocampe, plaque tournante des processus de mémorisation et d'orientation spatiale chez la souris. La production plus importante de peptide β-amyloïde induit une sur-stimulation des récepteurs actétylcholinergiques α-nicotiniques qui activent alors la cascade des protéines kinases de façon continue. Cette stimulation non contrôlée, qui réduit les performances de l'hippocampe, est à la base des troubles du comportement.

L'étude réalisée chez ces souris établit ainsi un lien entre les mécanismes génétiques responsables du dépôt d'amyloïde et les troubles cérébraux qui en résultent lors de la maladie d'Alzheimer.
Publié en Juillet 2002
Auteur : Ph. van den Bosch de Aguilar - Université Catholique de Louvain,  Louvain-la-Neuve
Références : Dineley KT, Xia X, Buy D, Sweatt JD, Zheng H. Accelerated plaque accumulation, associative learning deficits, and up-regulation of α7 nicotinic receptor protein in transgenic mice co-expressing mutant human preseniline 1 and amyloid precursor.