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image description Une modification de l’expression de la glycéraldehyde-3-phosphate deshydrogénase est un facteur de risque pour l’apparition de la maladie d’Alzheimer
La maladie d’Alzheimer, la forme la plus fréquente de démence chez les personnes âgées, est une maladie neurodégénérative complexe qui résulte de nombreux facteurs génétiques ou non. Un ensemble convergent de données milite en faveur de l’intervention de la protéine β-amyloïde dans sa pathogenèse. Dans les cas familiaux de la maladie, des mutations de la protéine précurseur de l’amyloïde et des sous-unités γ-secrétase des présénilines 1 et 2 entraînent une augmentation de la production et/ou du dépôt de l’amyloïde Aβ-42. Ce dépôt est neurotoxique et inflammatoire, ce qui conduit à un dysfonctionnement synaptique, à la mort neuronale et aux symptômes de la maladie, dont la perte de mémoire. Toute mutation liée aux étapes de la voie de l’amyloïde peut être impliquée dans la pathogenèse et certains gènes sont suspectés en tant que facteurs de risque pour l’apparition de la maladie liée au vieillissement. Parmi ceux-ci, le seul dont l’intervention est prouvée est celui de l’apolipoprotéine E (APOE). Cependant, seulement 50% des patients Alzheimer portent un allèle APOE et les études génétiques prédisent que la modification liée à l’âge d’au moins quatre autres gènes pourrait entraîner l’apparition de la maladie. Des analyses génétiques pratiquées dans des fratries ont permis d’identifier plusieurs gènes possibles, principalement sur les chromosomes 9, 10 et 12. Parmi ceux-ci, des études préliminaires ont montré l’existence de liaisons géniques dans des régions du chromosome 12 chez des familles où l’Alzheimer était lié à l’âge, mais où l’allèle APOE4 était absent. Cette étude a été exploitée et étendue par criblage génotypique au moyen de 282 sondes polymorphiques pour un seul nucléotide chez 1.089 sujets Alzheimer et 1.196 sujets contrôles non déments. L’analyse génotypique a été validée sur la base du modèle d’équilibre de Hardy-Weinberg.

Le criblage a été focalisé sur la partie courte du chromosome 12, entre les télomères et la région D12S1042 (1.9-32.8 Mpb), région qui ne présentait apparemment pas de liaison avec l’échantillon total testé et le sous-groupe APOE4 négatif dans l’étude des familles. Cette région contient 436 gènes, identifiés ou potentiels, et 154 de ces gènes ont été ciblés par le criblage. Le gène de la glycéraldéhyde-3-phosphate déshydrogénase (GAPD) était fortement exprimé et cette expression restait significative après correction pour la présence de l’APOE4, le sexe et l’âge de l’apparition de la maladie. Une analyse plus détaillée a révélé l’existence d’une mutation non-sens, localisée dans le pseudo-gène GAPD du chromosome 12, qui était présente chez les sujets âgés de plus de 75 ans. Cette mutation est liée à un intron d’un homologue de la phosphatase 2C (hCG40446), transcrite en direction inverse de la GAPD mutée.

La GAPD est non seulement une enzyme clé dans la production d’énergie au sein de la cellule, mais elle intervient aussi dans l’apoptose neuronale et les maladies neurodégénératives. Elle se lie à la protéine précurseur de l’amyloïde ainsi qu’à l’amyloïde elle-même. Différents modèles expérimentaux ont montré que la mort neuronale était précédée d’une augmentation du GAPD mRNA et de la translocation du GAPD du cytoplasme dans le noyau. L’activité de la GAPD est augmentée d’environ 50% dans le cerveau de patients Alzheimer et sur-exprimée dans le cerveau de sujets atteints du syndrome de Down. D’autre part, l’apoptose médiée par la GAPD est inhibée par les oligodeoxyribonucléotides antisens à la GAPD ainsi que par la tacrine et le donépézil, qui réduisent l’activité du promoteur de la GAPD. Ces données supportent donc l’hypothèse qu’une modification dans l’expression de la GAPD pourrait représenter un facteur de risque à la base de la maladie d’Alzheimer.
Publié en Décembre 2004
Auteur : Ph. van den Bosch de Aguilar - Université Catholique de Louvain,  Louvain-la-Neuve
Références : Li Y, Nowotny P, Holmans P, Smemo S, Kauwe JSK, Hinrichs AL, Tacey K, Doil L, van Luchene R et al. Association of late-onset Alzheimer’s disease with genetic variation in multiple members of GAPD gene family. Proc Nat Acad Sci. 2004; 101: 15