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image description Une mutation du gène klotho peut-elle modifier l'espérance de vie humaine ?
En 1997, Makoto Kuro-o et ses collaborateurs publiaient un article dans le journal Nature, décrivant un nouveau modèle expérimental de vieillissement accéléré. Chez la souris, lors d'une tentative de surexpression d'une protéine responsable de l'échange entre le sodium et les protons, ces auteurs ont créé par hasard un mutant très particulier. Durant les deux premières semaines de vie, ces souris avaient un développement normal, puis présentaient des signes de sénescence, avant de décéder à 8 ou 9 semaines. Parmi ces signes de vieillissement accéléré on notait une diminution de la densité osseuse, une atrophie des organes sexuels, une baisse d'activité locomotrice, une réduction de la taille des cellules hypophysaires responsables de la sécrétion d'hormone de croissance, ainsi que des modifications vasculaires très proches de l'athérosclérose observée chez l'homme âgé.

L'analyse de ces animaux a montré que ce profil de vieillissement accéléré était dû à une mutation génétique simple. La recherche du gène correspondant a abouti à la caractérisation d'une protéine membranaire de 1014 acides aminés qui s'apparentait par sa séquence à la famille des glucosidases. Cette protéine est principalement transmembranaire chez la souris, alors que chez l'homme une forme soluble serait prédominante. Son substrat est encore inconnu. L'analogie de 20 à 40% de sa séquence avec celle de la lactase glycosylceramide laisse à penser qu'elle pourrait intervenir dans le métabolisme des sphingolipides et des céramides. Le nom de klotho a été donné à ce gène en référence à l'une des trois Moires de la mythologie grecque, ou des trois Parques de la mythologie latine, déesse qui disposerait du fil de la vie.

Le rôle éventuel du gène klotho dans la survie périnatale et dans la longévité chez l'homme a été étudié récemment par des généticiens américains et tchèques sur un groupe de 435 individus de plus de 75 ans et 611 nouveaux-nés appartenant à la population très particulière des bohémiens de Tchéquie. Cette population d'Europe centrale a été peu perméable aux mouvements migratoires du dernier millénaire, ce qui la rend propice aux études génétiques. Les personnes de plus de 75 ans peuvent être considérées comme des survivants au regard de la mortalité infantile à l'époque de leur naissance, proche de 20%. Deux marqueurs allèliques du gène klotho ont été utilisés dans cette étude. Une différence significative dans la fréquence du premier marqueur a été mise en évidence entre les nouveaux-nés et les seniors. La présence de cet allèle refléterait un risque accru de mortalité avant 75 ans de 2,2 aussi bien chez les hommes que chez les femmes.

Une double mutation sur le gène klotho, KL-VS, correspondant à la substitution d'un acide aminé par un autre en position 352 et 370 susceptible de modifier la fonction de la protéine, a été identifiée. Les porteurs homozygotes de ces mutations auraient un risque de mortalité avant 75 ans 2,7 fois plus important que les sujets hétérozygotes. Parmi les plus de 80 ans, les individus hétérozygotes ont également une espérance de vie supérieure à celle des homozygotes. Ces résultats ont été en partie confirmés sur une population américaine d'origine caucasienne et africaine.

Les auteurs de cette étude de liaison génétique concluent que la protéine codée par le gène klotho aurait non seulement un rôle dans la survie périnatale, mais aussi sur la longévité. Deux hypothèses ont été proposées concernant ses mécanismes d'action: l'une attribuerait à cette protéine un rôle dans l'accumulation des produits de glycation, ou AGEs ; l'autre impliquerait la production de monoxyde d'azote, NO, hypothèse étayée par des données obtenues in vitro sur des cellules endothéliales.
Nombre de sujets encore en vie à un âge donné selon la pénétration de la mutation KL-VS

Age
(années)

homozygote
(% de survivants)

hétérozygote
(% de survivants)

80
66
69
82
44
52
84
28
36
86
19
28
88
12
17
90
7
5
Publié en Février 2002
Auteur : B. Corman - , 
Références : Arking D, Krebsova A, Macek Sr M, Macek Jr M, Arking A, Mian S, Fried L, Hamosh A, Dey S, McIntosh I, Dietz H. Association of human aging with a functionnal variant of klotho. Proc. Natl. Acad. Sci. 2002, 99 : 856-861