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image description Une mutation touchant la capacité de réparation et la transcription de l’ADN peut induire un vieillissement accéléré
Les cas de vieillissement accélérés chez l’homme sont heureusement rares, mais très spectaculaires. Ils sont pour la plupart liés à des altérations génétiques qui, par des mécanismes encore mal connus, conduisent à une mortalité précoce accompagnée des signes habituels du vieillissement organique tels que fonte osseuse, insuffisance cardiaque, apparition de rides ou troubles neurologiques.

La recherche de mutations ponctuelles chez ces patients est une des voies d’exploration privilégiée pour mieux comprendre ces phénomènes. Par cette approche, il avait été montré que la maladie de Werner, induisant une accélération du vieillissement à l’âge adulte, était liée à une modification de l’expression d’une hélicase, enzyme impliquée dans la réparation de l’ADN et sa transcription. L’altération de l’expression d’hélicases est aussi responsable de l’hypersensibilité de certaines personnes aux rayons ultraviolets. Les patients atteints de cette affection présentent également une prédisposition aux cancers, un vieillissement accéléré de la peau et souvent des maladies neurodégénératives. Les hélicases impliquées dans ces maladies sont responsables d’une part de l’ouverture de la molécule d’ADN à proximité de ses lésions, permettant une réparation par excision de nucléotides, et d’autre part de l’accessibilité de l’ADN lors de l’initiation de la transcription. C’est cette altération dans la réparation de l’ADN qui rendrait les patients si sensibles à la lumière, car les modifications structurales de la molécule d’ADN dues aux UV ne peuvent être réparées.

Pour mieux comprendre l’impact de ces mutations sur les mécanismes de vieillissement, plusieurs équipes hollandaises de Rotterdam se sont regroupées pour générer et étudier des souris transgéniques porteuses de ces altérations génétiques. Elles ont pour cela reproduit une mutation similaire à celle trouvée chez l’homme, en l’occurrence une mutation du gène XPD qui code pour des hélicases. Ces souris transgéniques XPD- présentaient bien les symptômes de la maladie décrits chez les patients porteurs de cette mutation, ainsi que des altérations dans la réparation et la transcription de l’ADN.

Lorsqu’elles sont maintenues en laboratoire sur une longue période, ces souris mutées présentent des signes de vieillissement accéléré à partir de 3 mois, conduisant à une mortalité précoce avant 12 mois, alors que les animaux témoins pouvaient vivre plus de 2 ans. Parmi les signes distinctifs des souris porteuses de la mutation, on notera : - l’apparition de plages de dépigmentation des poils, ; - une hyperplasie des glandes sébacées ; - une fertilité limitée à 6 mois chez la femelle ; - une cachexie marquée avec une légère anémie et une diminution du taux sérique d’acides aminés branchés (valine, leucine, isoleucine), sans anomalie franche de l’absorption alimentaire; - une hyperlordose prononcée ; - une réduction de la densité du squelette, à l’exception de la boîte crânienne. Par contre, les organes essentiels tels que le cœur, le rein ou le foie ne montraient pas de différence histologique avec les animaux témoins.

Ce profil de vieillissement accéléré peut être dû à un défaut de transcription ou de réparation de l’ADN, deux fonctions caractéristiques des hélicases. Des expériences antérieures ont montré que des patients ou des animaux dont le système de réparation seul est déficient ne présentent pas de vieillissement accéléré. Par contre, lorsque des souris XPD- sont croisées avec des animaux ayant un système de réparation de l’ADN inactif, les processus de vieillissement sont encore accélérés. Ces croisements montrent que le défaut de réparation de l’ADN a un rôle synergique sur les modifications de transcription liés à une mutation des hélicases.

Les auteurs de cette étude en concluent qu’une diminution des capacités de réparation de l’ADN accélère les processus de vieillissement. Cette hypothèse prend tout son relief au regard des théories actuelles qui font jouer un rôle essentiel au stress oxydatif dans les altérations cellulaires et moléculaires liées à l’âge.
  Densité osseuse (pixels)
  souris témoins âgées de 14 mois souris mutantes âgées de 14 mois
Vertèbres 95 50
Boîte crânienne 345 415
Publié en Juin 2002
Auteur : B. Corman - , 
Références : de Boer J, Andressoo JO, de Wit J, Huijmans J, Beems RB, van Steeg H, Weeda G, van der Horst GTJ, van Leeuwen W, Themmen APN, Meradji M, Hoeijmakers JHJ. Premature aging in mice deficient in DNA repair and transcription. Science , 2002, 296: