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image description Une nouvelle molécule sélective de la protéine P amyloïde permettrait un traitement médicamenteux des amyloïdoses
Les dépôts amyloïdes, qu’ils soient systémiques ou localisés comme dans la maladie d’Alzheimer ou le diabète de type 2, sont constitués, pour l’essentiel, de glycoprotéines rendues insolubles par suite d’un changement de conformation. Bien qu’une relation directe entre les dépôts amyloïdes extracellulaires et les anomalies fonctionnelles des organes touchés n’ait pas été clairement établie, des traitements capables de diminuer l’extension de ces dépôts, voir de les faire régresser, pourraient avoir des implications thérapeutiques importantes.

La glycoprotéine P amyloïde plasmatique (GPA), constituée de 5 sous-unités, est capable de se lier aux fibrilles amyloïdes et se retrouve de façon constante dans les dépôts amyloïdes. Par ailleurs, des souris transgéniques n’exprimant pas le gène de cette glycoprotéine, développent moins d’amyloïdose expérimentale. Partant de l’hypothèse que la GPA pourrait jouer un rôle central dans la genèse et la progression des dépôts amyloïdes au niveau des tissus, une équipe mixte, constituée de chercheurs de l’industrie et d’universitaires anglais et japonais, a mis au point des ligands sélectifs de la GPA dans le but de faciliter sa clairance du milieu circulant. A l’issu d’un programme de recherche chimique et d’un criblage in vitro sur la protéine β-amyloïde, un dérivé pyrolidinique, de faible poids moléculaire, le Ro 63-8695, a été sélectionné pour des essais in vivo. Ce composé bloque les sites de liaison de la glycoprotéine et la transforme en décamère. L’administration chez la souris du Ro 63-8695 inhibe l’incorporation de la GPA sérique humaine d’origine exogène dans les dépôts amyloïdes induits expérimentalement. Une perfusion pendant 5 jours a entraîné l’élimination complète de la protéine endogène dans les dépôts. Les dépôts amyloïdes induits par une inflammation chronique chez des souris transgéniques exprimant la glycoprotéine humaine étaient également plus faibles chez les animaux traités par le Ro 63-8695.

Des études cliniques ont été également conduites avec ce composé. Six patients présentant une amyloïdose systémique et un patient une amyloïdose localisée ont reçu des administrations intraveineuses de Ro 63-8695. Une diminution rapide et importante des taux circulants de la GPA s’en est suivie. Chez les sujets les plus atteints, ces taux étaient encore 25% en dessous de leur valeur initiale 20 jours après le traitement. Une perfusion de courte durée, ici 48h, est ainsi capable d’induire une déplétion importante du pool de GPA associé aux dépôts amyloïdes, ce qui a été confirmé par une exploration scintigraphique. Les résultats de ces explorations confirment par ailleurs que le foie constitue le site de clairance et de catabolisme de la GPA.

Dans une seconde étude en ouvert, 19 patients atteints de différents types d’amyloïdoses systémiques à un stade très avancé ont été traités pendant une durée qui allait de 1,2 à 9,5 mois. Le niveau plasmatique de GPA a été abaissé d’environ 95% par rapport à sa valeur de départ tout au long du traitement et chez tous les sujets. De plus, l’état de santé de ces patients est demeuré stable pendant toute la durée de l’étude, à l’exception d’un sujet souffrant d’une forme d’évolution rapide et qui est décédé au bout de 6 mois de traitement.

L’administration d’une molécule de petite taille serait ainsi susceptible d’abaisser de façon durable les concentrations circulantes de GPA. Considérant que le GPA contenu dans les dépôts amyloïdes provient du compartiment plasmatique et qu’un équilibre dynamique existe entre ces deux pools, une régression à terme des dépôts amyloïdes est escomptée. Des études à plus long terme actuellement en cours devraient apporter une réponse à cette question majeure. Si les résultats se montrent positifs, ce type de traitement serait susceptible d’être appliqué non seulement dans les amyloïdoses systémiques mais aussi dans la maladie d’Alzheimer ou le diabète de type 2.
L’administration de Ro 63-8695 entraîne une clairance par le foie de la GPA plasmatique et une déplétion rapide de la GPA des dépôts amyloïdes viscéraux.
  % de rétention de la GPA marquée
  Temps après injection
Traitement Foie
  24 heures 48 heures
Aucun 100 78±8 (n=12)
Ro 63-8695 100 125±20 (n=7)
  Rate
Aucun 100 86±25 (n=14)
Ro 63-8695 100 54±18 (n=7)
Publié en Juin 2002
Auteur : G. Hamon - Successful Aging, Boulogne-Billancourt
Références : Pepys MB, Herbert J, Hutchinson WL, Tennent GA, Lachmann HJ, Gallimore JR, Lovat LB, Bartfai T, Alanine A, Hertel C, Hoffmann T, Jakob-Roetne R, Norcross RD, Kemp JA, Yamamura K, Suzuki M, Taylor GW, Murray S, Thompson D, Purvis A, Kolstoe S, Wood SP and