< Retour

Actualités

image description Une nouvelle mutation de la préséniline 1 est responsable de cas d’Alzheimer très précoces
Les cas de maladie d’Alzheimer précoces avec une transmission autosomique dominante, de type familial, sont rares mais permettent d’améliorer notre compréhension des facteurs moléculaires sous-jacents à la pathogenèse de la maladie. En effet, la majorité des cas sont sporadiques et l’apparition de la maladie est tardive. L’allèle de l’apolipoprotéine E4, décelé chez la moitié des patients, est le seul facteur de risque actuellement identifié et confirmé. Les cas d’Alzheimer précoces, avec apparition de la démence vers 55 ans, ne représentent que 1% des patients. Il s’agit le plus souvent de formes familiales avec transmission de façon autosomique dominante. Pour la moitié de ces familles, des mutations sont observées dans les gènes du précurseur de la protéine amyloïde (APP) et des présénilines 1 (PSEN1) et 2 (PSEN2). Les mutations dans la PSEN1 sont les plus fréquemment observées, celles de l’APP sont retrouvées dans environ 5% des cas et celles de la PSEN2 dans quelques familles seulement. Les symptômes se manifestent plus précocement en présence de mutation de la PSEN1 (vers la cinquantaine), un peu plus tard en présence de mutation de l’APP et plus tardivement encore en présence de mutation de la PSEN2.

Cette étude décrit trois cas de maladie d’Alzheimer très précoces (âge moyen d’apparition 27 ans) portant sur deux générations au sein d’une même famille.

L’analyse génétique pratiquée chez la fille montrait la mutation d’une paire de base dans le codon 170 du gène de la PSEN1, conduisant au remplacement d’une sérine par une phénylalanine. Elle n’était pas présente chez les membres de la famille qui n’étaient pas affectés par la maladie, soit trois sujets de la génération du père et un sujet de la génération de la fille. Il s’agit de la première description de cette mutation. Aucune mutation n’a été identifiée dans le gène de la PSEN2 ni dans les exons 16 et 17 du gène de l’APP.

Une revue de la littérature (dix familles décrites) montre que les cas d’Alzheimer précoces témoignent d’une symptomatologie commune particulière : myoclonie, épilepsie et troubles extra-pyramidaux. Dans tous les cas, comme dans les trois présentés dans cette étude, une mutation affectait le gène de la PSEN1. Parallèlement, la présence de corps de Lewy était détectée dans la majorité des cas. La coexistence de ces deux paramètres pourrait donc être symptomatologique de la précocité de la maladie d’Alzheimer.
Les cas Symptomatologie et neuropathologie
Le père : apparition de la maladie à 27 ans et décès à 37 ans. Pertes de mémoire et troubles du langage, paralysie du nerf facial, augmentation des réflexes tendineux, dysarthrie et ataxie.
Atrophie cérébrale diffuse et gliose importante associée à une perte neuronale néocorticale.
Le fils : apparition de la maladie à 27 ans et décès à 35 ans. Pertes de mémoire, troubles de la mémoire verbale à court terme tandis que la mémoire à long terme restait intacte.
Atrophie des cortex frontaux et temporaux associée à une invasion d’enchevêtrements neurofibrillaires et de plaques séniles.
La fille : apparition de la maladie à 26 ans et décès à 42 ans. Pertes de mémoire, difficultés de langage évoluant vers le mutisme, troubles paranoïdes, chutes fréquentes. La nécessité d’une alimentation par sonde nasogastrique et l’incontinence entraînaient l’hospitalisation à 32 ans.
Atrophie cérébrale majeure généralisée (poids du cerveau 600 g), épargnant le cervelet. Pertes neuronales importantes associées à des enchevêtrements neurofibrillaires et des plaques séniles (stade VI-C de Braak). Dépôts de corps de Lewy.
Publié en Janvier 2006
Auteur : Ph. van den Bosch de Aguilar - Université Catholique de Louvain,  Louvain-la-Neuve
Références : Snider BJ, Norton J, Coats MA, Chakraverty S, Hou CE, Jervis R, Lendon CL, Goate AM, McKeel DW, Morris JC. Novel presenilin 1 mutation (S170F) causing Alzheimer disease with Lewy bodies in the third decade of life. Arch. Neurol. 2005; 62 : 1