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image description Vieillissement et fonction mitochondriale
La production de radicaux libres est une des premières théories du vieillissement, proposée par Harman en 1956. Le vieillissement et les maladies dégénératives qui lui sont associés peuvent être induits par les effets délétères des espèces réactives de l’oxygène (ROS). Les ROS sont engendrées dans la chaîne de transport des électrons de la mitochondrie, ce qui fait de celle-ci la cible première des attaques oxydatives. Ce dysfonctionnement conduit à des altérations en cascade : la production de ROS par les mitochondries altère les lipides, protéines et acides nucléiques des mitochondries ; les altérations de l’ADNm provoquent des mutations qui entraînent le dysfonctionnement de la chaîne respiratoire ce qui accroît la production de ROS. Ainsi s’installe un cercle vicieux où l’augmentation exponentielle des mutations de l’ADNm conduit aux dégénérescences liées au vieillissement.

De multiples observations chez les individus âgés supportent cette théorie : les mitochondries sont plus rares et plus volumineuses et elles présentent souvent des inclusions et/ou des vacuoles ; les protéines présentent des altérations dues à des attaques oxydatives ; les mutations dans l’ADNm augmentent ; le fonctionnement de la chaîne respiratoire décline. De plus, il existe une corrélation entre la production de ROS et l’espérance de vie maximale de nombreuses espèces. Enfin, la restriction calorique augmente l’espérance de vie en réduisant la production de ROS et en stimulant les défenses anti-oxydantes. Toutes ces données posent cependant deux questions :
- Les altérations mitochondriales et la production de ROS pourraient-elles être la conséquence et non la cause première du vieillissement ?
- Peut-on envisager de pallier les déficiences mitochondriales ?

Pour répondre à la première question, une souche de souris a été créée exprimant de façon homozygote une forme altérée de la polymérase g mitochondriale. Ces souris mutantes accumulent un ensemble de mutations dans l’ADNm et manifestent un vieillissement prématuré et une espérance de vie réduite. De phénotype apparemment normal à la naissance, les animaux développent les symptômes du vieillissement à partir de la 25e semaine : perte de poids, réduction de la graisse sous-cutanée, alopécie, ostéoporose, anémie, fertilité réduite et hypertrophie cardiaque. Chez ces animaux, les mutations de l’ADNm augmentent de façon quasi linéaire. En revanche, la production de ROS est normale en dépit d’altérations dans la chaîne mitochondriale. Les niveaux d’expression des enzymes anti-oxydantes, de carbonylation des protéines et de l’aconitase indiquent que le stress oxydatif dans les tissus est faible, voire nul. Le cercle vicieux de l’augmentation des mutations de l’ADNm et du stress oxydatif ne semble donc pas vérifié et la seule altération de la chaîne respiratoire pourrait être la base du vieillissement prématuré chez ces animaux.

Les données obtenues au cours d’un autre travail concernant les mécanismes de réparation cellulaire apportent des éléments de réponse à la seconde question. La réparation locale des tissus après lésion peut être facilitée par adjonction de cellules souches originaires de la moelle osseuse. Ces cellules souches se différencient pour remplacer les cellules perdues, produisent des cytokines et des facteurs de croissance et fusionnent avec des cellules locales. Des cellules dont l’ADNm est soumis à l’action mutagène du bromure d’éthidium deviennent incapables d’assurer leur respiration et leur croissance sauf si elles sont placées dans un milieu contenant de l’uridine et du pyruvate pour alimenter la glycolyse anaérobie. Lorsque ces cellules sont mises en culture avec des cellules non hématopoïétiques de la moelle osseuse ou des cellules souches fibroblastiques de la peau, les co-cultures produisent des clones cellulaires dont les mitochondries sont fonctionnelles. La récupération de la fonction mitochondriale se traduit par une diminution du lactate extracellulaire et de la production de ROS, une élévation de l’ATP intracellulaire et de la consommation d’oxygène et une augmentation du potentiel de membrane. Des observations par microcinématographie suggèrent que les mitochondries sont transférées entre cellules par contact entre digitations cytoplasmiques ou endocytose de vésicules bourgeonnant à partir des cellules souches. Ce transfert de mitochondries pourrait contribuer à expliquer les améliorations fonctionnelles observées en cas de lésions tissulaires lors de l’apport de cellules progénitrices.
Publié en Février 2006
Auteur : Ph. van den Bosch de Aguilar - Université Catholique de Louvain,  Louvain-la-Neuve
Références : Trifunovic A, Hansson A, Wredenberg A, Rovio AT, Dufour E, Khvorostov I, Spelbrink JN, Wibom R, Jacobs HT, Larsson N-G. Somatic mtDNA mutations cause aging phenotypes without affecting reactive oxygen species production. Proc Natl Acad Sci.2005;